活性基因转录链中的DNA损伤是通过一种特殊的核苷酸切除修复(NER)途径进行修复的,这种途径被称为转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)。TC-NER损伤是一种严重遗传性疾病Cockayne综合征的潜在原因,这是一种常染色体隐性疾病,其特征是对紫外线过敏。
TC-NER是由阻碍RNA聚合酶II (RNA Pol II)伸长进程的螺旋扭曲病变触发的。停滞的RNA Pol II复合物触发ERCC6的招募。ERCC6,通常被称为CSB (Cockayne综合征蛋白B)招募ERCC8,通常被称为CSA (Cockayne综合征蛋白A)。ERCC8具有7 WD重复基序,是泛素连接酶复合物的一部分,泛素连接酶复合物还包括DDB1, CUL4A或CUL4B和RBX1。ERCC8泛素连接酶复合物是TC-NER的关键调控因子之一,可能通过泛素化参与修复过程的一个或多个因子发挥其作用,包括RNA Pol II复合物和ERCC6。
除了RNA Pol II, ERCC6和ERCC8复合物,转录延伸因子TFIIH也参与了全球基因组核苷酸切除修复(GG-NER),被招募到TC-NER的位点。TC-NER切口前复合物还包括XPA、XAB2复合物、TCEA1 (TFIIS)、HMGN1、USP7复合物中的UVSSA、EP300 (p300)。XPA可能有助于切口前复合体的组装和稳定性,类似于它在GG-NER中的作用。XAB2复合物参与mRNA前剪接,并可能通过其RNA-DNA解旋酶活性调节新生mRNA与模板DNA杂交的结构,允许适当处理DNA损伤。TCEA1可能参与RNA Pol II回溯,使修复蛋白进入损伤部位。它还有助于修剪从停滞的RNA Pol II中突出的新生mRNA的3'端,使修复后的RNA合成恢复。
UVSSA:USP7复合物的去泛素化活性对ERCC6修复位点的稳定性是必需的。非组蛋白核小体结合蛋白HMGN1和组蛋白乙酰转移酶p300 (EP300)重塑受损部位周围的染色质,促进修复。
通过两个DNA内切酶,ERCC1:ERCC4 (ERCC1:XPF)复合物和ERCC5 (XPG),对受影响DNA链中含有病变的寡核苷酸进行双切口,这两个DNA内切酶也参与GG-NER。DNA聚合酶delta、epsilon或kappa在双切口后填充单链缺口,剩余的单链缺口由DNA连接酶LIG1或LIG3(后者与XRCC1配合)封闭,类似于GG-NER。DNA损伤修复完成后,RNA Pol II恢复RNA合成。
关于过去和最近的综述,请参见Mellon et al. 1987, Svejstrup 2002, Hanawalt and Spivak 2008, Vermeulen and Fousteri 2013和Marteijn et al. 2014。