Reactome可以注释和显示与疾病相关的途径。反应性疾病注释包括癌症、代谢和免疫疾病以及传染病等。在可能的情况下,Reactome疾病途径还包括相关治疗药物的相互作用。(疾病路径包含在层次结构中的一个单独的顶层章节中,并以路径名称左侧的红色“+”符号指定。)

路径图:

疾病事件或过程在正常路径图中有显示吗提供疾病事件的背景信息。

疾病事件有红线;参与这些过程的异常分子用红色标出。

对于感染过程,侵染体生命周期中所涉及的事件以及宿主与侵染体的相互作用有红色的连接线。来自感染源的分子用红色表示,而来自宿主的分子用黑色表示正常。

与正常过程相比,疾病事件可能是功能丧失或功能获得。

对于功能丧失事件(蛋白质丧失全部或大部分功能活动),疾病反应自动叠加在相应的正常反应之上。功能丧失疾病实体用虚线标出,不再生产的产品用重叠的红叉显示为灰色。这些功能丧失事件代表了通路中的“停止点”。

对于功能获得事件(即蛋白质获得了野生型蛋白质不具有的新功能),疾病事件与正常事件一起表示。

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当一个功能获得突变体执行正常功能时(例如,要么是更高的速率或效率,要么是以一种新的方式被激活),这些疾病事件就会叠加在通路图中相应的正常事件上。

屏幕截图2017-07-20 at 10.25.00 AM.png

传染性疾病事件(在没有传染因子的情况下不会发生,因此没有正常对应物)有它们自己的图表。

毒品注释:

在适用的地方,药物对疾病途径的影响被注释。2017-07-20 at 11.55.30 AM.png

细节面板:

疾病路径/事件的详细信息面板除了在正常路径/事件中显示的面板外,还有许多额外的面板。

疾病标记:

疾病事件和实体被标记为疾病术语,该术语取自疾病本体论并显示在“疾病”面板中。

单个蛋白质用所有相关的疾病术语标记,而疾病实体集用代表所有集合成员的最特定术语标记。

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在可能的情况下,疾病蛋白质与之相关奥米姆(在线继承在人),

屏幕截图2017-07-20 at 10.17.08 AM.png

与癌症变异有关宇宙的(癌症体细胞突变目录)。

2017年7月19日下午4时28分的屏幕截图

功能状态:

如上所述,疾病事件被标记为功能获得或功能丧失,并显示在“功能状态”面板中。

屏幕截图2017-07-19,PM.png

正常途径/反应:

在适用的情况下,相应的正常途径或反应在疾病事件的详细面板中被确定。

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(描述如何在疾病和正常之间切换,一旦我记起它是如何工作的)。

疾病实体:

疾病实体以分子详细说明。当疾病实体在图表中突出显示时,由于疾病中DNA序列的变化而引起的蛋白质序列的变化将显示在详细信息面板中。错义、无意义、移码、缺失和融合突变均有注释。请参阅下面的“更多信息”,了解这些注释的详细信息。

描述突变蛋白鉴定的主要参考文献被注释,但这一信息目前没有在网站上显示。还需要注意的是,在网站上,这些基因修饰与翻译后修饰(如磷酸化)显示在同一个面板上,因此(错误地)被标记为“翻译后修饰”。

错义突变:

屏幕截图2017-07-20 at 10.54.40 AM.png

删除突变:

屏幕截图2017-07-20 at 10.55.35 AM.png

药物:

药物是相互参照的ChEBIIUPHAR在可能和适用的情况下,当在图表中突出显示药物时,这些信息会显示在详细信息面板中。

开始:

例1:疾病中的药物-靶标相互作用

囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)是一种低电导氯选择性通道,介导氯离子在人气道上皮细胞中的运输。氯离子在维持肺上皮分泌物的稳态中起着关键作用。CFTR缺陷可导致囊性纤维化(CF),导致离子失衡,不仅在肺中,而且在胰腺、胃肠道和肝脏中损害分泌物的清除。CFTR基因中已经发现了1500多个突变。

涉及CFTR F508del的功能增益事件:

CFTR中苯丙氨酸508缺失是引起囊性纤维化最常见的突变。F508的缺失导致了er相关降解机制(ERAD)的不稳定和随后靶向共翻译降解。F508del被包括RNF5和RNF185在内的根除相关E3连接酶泛素化,靶向于vcp介导的反转录易位和26S蛋白酶体降解。这些事件对于突变蛋白来说是新奇的,并在疾病图“ABC转运蛋白失调”中有所表现。

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CFTR突变体的功能丧失事件:

一些功能缺失的CFTR突变体可以正常地运输到质膜,但不能将氯离子运输到细胞外空间。这些表现为相应WT反应叠加的功能丧失事件,并显示在“ABC转运蛋白紊乱”疾病图中。

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囊性纤维化的药物相互作用:

具有特殊突变基因G551D的CF患者在给予Ivacaftor药物后,肺功能得到改善。显示ivacaftor与突变蛋白结合的反应(上图右上角)和显示通道功能恢复的反应(中间)显示在疾病图中。

例2-基质随时间累积引起的疾病

在Reactome的特殊情况下,描述特定底物代谢的反应在正常生理中发生,但随着时间的推移,底物的积累导致有毒后果,可导致疾病。例如神经退行性疾病,如阿尔茨海默病和帕金森氏病,慢性阻塞性肺病和视网膜黄斑变性。

双维甲酸A2E(二维甲酸-吡啶-乙醇胺)是脂褐素的主要成分,脂褐素是一种黄褐色色素颗粒,主要由脂类、糖和某些金属组成,其积累与退行性疾病有关。在眼睛中,A2E是光感受器外椎间盘膜中2分子全跨视网膜和磷脂酰乙醇胺缩合的最终产物。一旦形成,A2E与外节段一起被吞噬到视网膜色素上皮细胞(RPE),并在那里聚集。目前还没有证据表明A2E可以被分解。

脂褐素积累与视网膜变性的关系由1型Stargardt病阐明。因为这些反应可以被认为是“正常的”(它们作为类维生素a正常代谢的一部分发生),也可以被认为是致病的,所以它们出现在正常的通路图(视觉光转导)中并被染成红色。

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为了在图表的疾病视图中显示,这些反应被添加为疾病途径“与视觉传导相关的疾病”的组成部分。这些反应现在将显示在正常和疾病图表中。

2017年7月21日上午10时04分png屏幕截图

开始

练习:

  1. 寻找FGFR1突变受体激活途径并将其打开。哪些疾病与这一途径有关?(提示:查看Details部分的Description选项卡).
  2. 寻找反应有缺陷的MMADHC不结合MMACHC:B12r。什么类型的缺陷导致了这种功能的丧失?(提示:查看反应的功能状态类别).
  3. MMADHC有多少突变?

更多信息:

注释疾病途径的蛋白质序列的遗传改变:

下图显示了Reactome数据模型的一部分,描述了对蛋白质序列的可能修改之间的关系。“geneallymodifiedresidue”子类用于注释疾病实体,而“TranslationalModification”用于注释过程的结果,如磷酸化、酰化、交联和其他类似的非遗传事件。翻译修改在此不再作进一步描述。

屏幕截图2017-07-21 at 10.42.28 AM.png

replacedResideue类用于氨基酸替换。这一类也用于改变终止密码子编码氨基酸的“简单”无义突变。

FragmentModification类描述了通过基因插入和删除对编码序列进行更广泛的改变,包括三个子类:

  • FragmentDeletionModification用于氨基酸的帧内删除
  • FragmentInsertionModification用于氨基酸的帧内插入,包括导致融合蛋白的基因组事件
  • FragmentReplacedModification用于移帧。

下面将进一步描述每种注释类型的示例。

简单错义突变:HHAT G287V

Hedgehog基因(Hh)是一种分泌型形态形成素,调控脊椎动物的许多发育过程,包括肢体发育和神经管模式等。Hh配体的成熟包括许多蛋白水解过程和脂质修饰步骤。这些修饰是配体正常转运到分泌细胞表面所必需的,而影响这些过程的突变与Hh配体分泌减少、Hh信号通路取消和疾病有关。

HHAT是一种o -酰基转移酶,能使Hh的n端片段棕榈酰化。HHAT中G287V功能缺失突变在一个罕见的综合征46 XY性发育障碍病例中被发现,该病例导致睾丸发育不良。这个突变体不能使Hh配体棕榈酰化。当实体在图表中突出显示时,详细的氨基酸替代显示在详细面板中:

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简单的无义突变:

“Ehlers-Danlos综合征,肌肉挛缩型1型”(EDSMC1)是由碳水化合物磺基转移酶14 (CHST14)基因的功能缺失突变引起的。引起这种疾病的是一种无意义的突变CHST14基因205A-T突变,产生一个lys69-to-ter (K69*)替换。这在细节面板中表示为“l -赖氨酸69替换为未知”。

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FragmentDeletionModification:

这类是用来在框架内删除氨基酸导致内部截断蛋白质。这些突变体被命名为“核心蛋白名”[删除的第一个氨基酸-删除的最后一个氨基酸]del,如下图所示PIK3R1 Y463_L466del,它有一个从Y463到L466的缺失,包括:

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FragmentInsertionModification

这类是用来在框架内插入氨基酸和融合蛋白质。

在坐标系插入:

这些变体被命名为“核心蛋白名称”[aa在insertion_aa之前,在insertion_aa之后]in[插入aa 's]。插入残基的氨基酸串被手动添加到突变蛋白名称中,如下图所示,EGFR V738_K739insKIPVAI。这代表了一种变体,来自EGFR的739-744氨基酸(KIPVAI)插入到EGFR的aa 739位点,因此是这些残基的重复:

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融合蛋白:

FragmentInsertionModification类还用于注释由于基因组变化而产生的蛋白质,基因组变化将两个基因结合在一起形成融合蛋白,如下文所述的ZMYM2-FGFR1融合。这种融合将ZMYM2二聚化区(1-914)与FGFR1受体的激酶结构域(残基429-822)结合在一起,并通过非配体二聚化导致激酶结构域的组成性激活(作为参考,这两种蛋白质的全长aa序列分别为ZMYM2和FGFR1的1-1377和1-822)。

按照惯例,融合的n端大多数伴侣被设置为变异蛋白的参考蛋白,而c端融合伴侣序列被捕获在FragmentInsertionModification记录中,如下面的ZMYM2-FGFR1融合的例子所示:

2017年7月21日下午3时04分png屏幕截图

融合蛋白中任一伴侣的翻译后修饰根据各自的WT内参基因产物编号,不反映融合中的aa位置。例如,在融合蛋白的背景下,FGFR1伴侣在(WT FGFR1位置)Y766处磷酸化,融合EWAS将是ZMYM2-pY766-FGFR1,尽管事实上,在线性序列中,磷酸化发生在融合的残基1250处(913+(766-429))。

FragmentReplacedModification

该类用于注释改变蛋白质氨基酸序列的移码突变,如EXT1的情况,如下所述。

“遗传性多发性外骨骼1”(EXT1)是由Exostosin 1 (EXT1)功能突变丢失引起的。其中一个突变是EXT1基因1469核苷酸上1 bp的缺失,导致一个带有9个氨基酸提前终止密码子的移码突变。这种类型的变体被命名为“核心蛋白名称”[aa prior to insertion_fs*(aa到第一个终止密码子的数目)]。突变蛋白记录中发现了由于帧移而产生的新氨基酸,如下图所示:

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对于与癌症相关的过程,在同一图表中查看改变的疾病事件和正常的对应事件是有用的。使用者可以看到正常的过程在哪里分化成与癌症有关的过程。

在代谢过程中,对底物失去全部或大部分功能活动的蛋白质会导致大多数缺陷。这张图显示了这些疾病反应在途径中的“停止点”。有缺陷的酶催化剂用红色虚线标出;不再生产的产品会显示为灰色,上面有一个重叠的红色十字。

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