核苷酸切除修复(NER)最早于20世纪60年代早期在模式生物大肠杆菌中被描述为一种通过酶从DNA中去除大量碱基损伤的过程,促进DNA合成和细胞存活。从具有不同变异体着色性干皮病(XP)、脱发硫代营养不良症(TTD)和Cockayne综合征的癌症易感患者的细胞中已经鉴定出NER缺陷过程。XP细胞表现出紫外线辐射超敏反应,导致对紫外线的高变异性反应,提供了NER缺陷、突变率增加和癌症之间的直接联系。NER通路在原核生物中是独特的,而在酵母和高等真核生物中则是高度保守的。
NER参与修复DNA中体积较大的加合物,如紫外线诱导的光损伤(包括6-4光产物(6-4 PPDs)和环丁烷嘧啶二聚体(CPDs)),以及暴露于黄曲霉毒素、苯并芘和其他基因毒性物质形成的化学加合物。已经识别出一些特定的蛋白,它们参与碱基损伤识别、损伤链在病变两侧的切割,以及携带病变的寡核苷酸的切除。修复性DNA合成和连接可以使DNA链恢复到原来的状态。
NER由两个相关的途径组成,分别是全球基因组核苷酸切除修复(GG-NER)和转录偶联核苷酸切除修复(TC-NER)。这些途径在最初识别DNA损伤的方式上有所不同,但大多数参与分子是NER的这两个分支共享的。GG-NER是转录独立的,可以从非编码DNA链中去除病变,也可以对未被积极转录的DNA链进行编码。TC-NER修复活性基因转录链的损伤。
NER中涉及的一些蛋白是基础转录复合物TFIIH的关键组成部分。由DDB1、CUL4A或CUL4B和RBX1组成的泛素连接酶复合物参与了GG-NER和TC-NER的调控,表明泛素化在NER调控中起重要作用。建立NER基因和其他DNA修复相关基因的突变小鼠模型有助于证明NER缺陷与癌症之间的关系。
关于核苷酸切除修复的过去和最近的综述,请参阅Lindahl和Wood 1998, Friedberg等人2002,Christmann等人2003,Hanawalt和Spivak 2008, Marteijn等人2014)。