活化的AMPK(在α亚基上磷酸化并与AMP结合)磷酸化ser1387上的TSC2(也称为tuberin)，从而激活结节性硬化复合物(TSC)的GTPase激活蛋白(GAP)活性。TSC肿瘤抑制因子是mTORC1复合体的关键上游抑制剂。TSC是一种GTPase激活蛋白，刺激小g蛋白Rheb的固有GTPase活性。通过刺激Rheb的GTPase活性使其失活。gdp结合形式的Rheb失去了激活mTORC1复合物激酶活性的能力(Sancak et al. 2007)。TSC1或TSC2的缺失导致mTORC1的过度激活。

TSC1和TSC2的磷酸化作为多种调节mTORC1的环境信号的整合点(Sabatini 2006)。Akt、Erk和Rsk等丝裂原激活激酶直接磷酸化TSC2，导致其失活，其机制尚不清楚。另一种Akt底物PRAS40最近被证明可以结合并抑制mTORC1复合物。Akt磷酸化后，PRAS40不再抑制mTORC1 (Sancak et al. 2007;Vander Haar et al. 2007)。