TP53调节代谢基因

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TP53调节代谢基因
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虽然已知p53肿瘤抑制蛋白(TP53)通过诱导凋亡、衰老和细胞周期阻滞来抑制细胞生长,但最近的研究发现,p53也能够影响细胞代谢,从而阻止肿瘤的发展。TP53调控碳水化合物、核苷酸和氨基酸代谢、蛋白质合成和有氧呼吸等许多基因的转录。

TP53刺激TIGAR(一种d -果糖2,6-二磷酸酶)的转录。TIGAR活性降低细胞中的糖酵解速率并降低ROS(活性氧)水平(Bensaad等,2006年)。TP53还可能通过抑制葡萄糖转运体GLUT1、GLUT3和GLUT4的表达负调控糖酵解速率(Kondoh et al. 2005, schwartzenberg - bar - yojoseph et al. 2004, Kawauchi et al. 2008)。

TP53负调节PI3K / AKT信号传导和下游MTOR信号传导中的几个关键点,降低蛋白质合成的速率,从而降低细胞生长。TP53直接刺激肿瘤抑制PTEN的转录,其作用于抑制PI3K介导的AKT的激活(stambolic等,2001)。TP53刺激Sestrin基因的转录,SESN1,SESN2和SESN3(Velasco-Miguel等,1999,Budanov等,2002,Brynczka等,2007)。Sestrin功能之一可以是减少和重新激活过氧化的过氧毒毒素PRDX1,从而减少了ROS水平(Budanov等,2004,Papadia等,2008,Essler等,2009)。斯特勒斯的另一种功能是将活性的AMPK复合物绑定并保护其免受AKT介导的灭活。通过增强AMPK活性,Sestrins负面调节MTOR信令(Budanov和Karin 2008,Cam等人2014)。DDIT4(REDD1)的表达,MTOR信号传导的另一个负调节器,通过TP63和TP53直接刺激。DDIT4防止AKT介导的TSC1:TSC2复合物的失活,从而抑制MTOR级联(Cam等,2014,Ellisen等,2002,Deyoung等,2008)。TP53也可以直接或间接地涉及PI3K / AKT / MTOR信令的其他参与者的表达,例如PIK3CA(Singh等人2002),TSC2和AMPKB(Feng等人2007)。

TP53通过多种途径调节线粒体代谢。TP53刺激SCO2基因的转录,该基因编码线粒体细胞色素c氧化酶组装蛋白(Matoba et al. 2006)。TP53刺激RRM2B基因的转录,编码核苷酸还原酶的亚基复杂,负责转换核苷酸的脱氧核苷酸和基本的维护细胞线粒体DNA含量(田中等。2000年,布尔顿等。2007年,Kulawiec et al . 2009年)。TP53还能转激活线粒体转录因子A (TFAM),这是一个对线粒体DNA (mtDNA)的转录和维持非常重要的核编码基因(Park et al. 2009)。最后,TP53刺激线粒体谷氨酰胺酶GLS2的转录,导致线粒体呼吸速率增加,ROS水平降低(Hu et al. 2010)。

大多数肿瘤细胞通过有氧糖酵解产生能量,而不是更有效的有氧线粒体呼吸,并且这种代谢变化被称为Warburg效应(Warburg 1956)。由于大多数肿瘤细胞有损害的TP53功能,并且TP53调节糖酵解和线粒体呼吸所涉及的许多基因,因此TP53失活可能在癌细胞等癌细胞的代谢紊乱中起重要作用和伴随的增加肿瘤性(冯和莱明2010年审查)。另一方面,Li-Fraumeni综合征中TP53的一些突变可能导致遗传细胞周期和凋亡函数的同时保留其野生型代谢活性(Wang等,2013)。与这种人类数据一致,与P53无效状态不同的P53突变,保留调节能量代谢的能力,同时在调节其涉及细胞周期,细胞凋亡和衰老中的经典基因靶标的能力。P53的代谢和抗氧化功能的保留保护P53突变小鼠免受早期发作肿瘤瘤(Li等人2012)。

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