在细胞核中，NOTCH4胞内结构域片段（NICD4）与转录因子RBPJ（CSL）和mastermind家族成员（MAML1、MAML2或MAML3）结合，形成NOTCH4共激活复合物（Lin等人，2002）。NOTCH4共激活子复合物以细胞上下文依赖的方式刺激已确立的NOTCH靶点HES1、HES5、HEY1和HEY2的转录（Lin等人，2002年，Raafat等人，2004年，Tsunematsu等人，2004年，Bargo等人，2010年）。NOTCH4还刺激编码血管内皮生长因子受体3的FLT4（VEGFR3）基因（Shawber等人，2007年）和编码平滑肌α-肌动蛋白的ACTA2基因（Tang等人，2008年）的转录。

NICD4通过结合NICD4和TGF-β激活的SMAD3抑制TGF-β诱导的SMAD介导的转录（Sun等人，2005年，Grabias和Konstantopoulos，2013年）。