在非应激细胞中，TP53（p53）经历快速泛素化和蛋白酶体介导的降解，半衰期短。E3泛素连接酶MDM2是TP53的转录靶点，在TP53蛋白下调中起主要作用（Wu等人，1993）。MDM2形成同型二聚体和同型低聚物，但也与MDM4（MDMX）一起作为异二聚体/异型低聚物发挥作用（Sharp等人，1999年，Cheng等人，2011年，Huang等人，2011年，Pant等人，2011年）。MDM2和MDM4的异二聚体可能对胚胎发育期间TP53的下调特别重要（Pant等人，2011年）。

MDM2的核定位受到AKT-或SGK1-介导的磷酸化的积极调节（Mayo和Donner 2001，Zhou等人2001，Amato等人2009，Lyo等人2010）。CDK1或CDK2对MDM2的磷酸化降低了MDM2对TP53的亲和力（Zhang和Prives 2001）。双链DNA断裂激活的ATM和CHEK2激酶使TP53磷酸化，降低其对MDM2的亲和力（Banin等人，1998年，Canman等人，1998年，Khanna等人，1998年，Chehab等人，1999年，Chehab等人，2000年）。同时，ATM使MDM2磷酸化，防止MDM2二聚化（Cheng等人，2009年，Cheng等人，2011年）。ATM和CHEK2均磷酸化MDM4，触发MDM2介导的MDM4泛素化（Chen等人，2005年，Pereg等人，2005年）。由TP53转录诱导的细胞周期蛋白G1（CCNG1）将PP2A磷酸酶复合物靶向MDM2，导致MDM2在特定位点的去磷酸化，这可能对MDM2功能产生积极或消极影响（Okamoto et al.2002）。

与MDM2相反，E3泛素连接酶RNF34（CARP1）和RFFL（CARP2）可以泛素化磷酸化TP53（Yang等人，2007）。

除了泛素化MDM4（Pereg等人，2005年），MDM2还可以进行自动泛素化（Fang等人，2000年）。MDM2和MDM4可以被泛素蛋白酶USP2去泛素化（Stevenson等人，2007年，Allende Vega等人，2010年）。泛素蛋白酶USP7可以对TP53进行去泛素化，但在存在DAXX去泛素化MDM2的情况下（Li等人，2002年，Sheng等人，2006年，Tang等人，2006年）。

从CDKN2A基因表达的肿瘤抑制因子p14 ARF对致癌或氧化应激作出反应，与MDM2和TP53形成三元复合物，将MDM2与TP53隔离，从而防止TP53降解（Zhang et al.1998，Parisi et al.2002，Voncken et al.2005）。

关于本主题的回顾，请参考Kruse和Gu 2009。