由激酶失活的BRAF反常激活RAF信号

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R-HSA-6802955
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由激酶失活的BRAF反常激活RAF信号
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虽然BRAF特异性抑制剂在BRAF V600E突变体存在的情况下抑制MAPK/ERK激活,但在WT BRAF存在的情况下用抑制剂处理细胞后,观察到ERK信号的反常激活(Wan等人,2004年;Garnett等人,2005年;Heidorn等人,2010年;Hazivassiliou等人,2010年;Poulikakos等人,2010年)。这种自相矛盾的ERK激活也见于表达BRAF激酶死亡或受损版本的细胞,如D594V,在某些癌症中发生频率较低(Wan等人,2004年;Heidorn等人,2010年)。与BRAF V600E不同,BRAF的激酶受损版本仅发生在激活RAS突变的情况下,与人类癌症中的RAS突变一致,事实上,在非活性BRAF存在的情况下,ERK信号的反常激活在致癌RAS存在的情况下增强(Heidorn等人,2010年;Holderfield等人,2014年审查)。尽管细节仍有待研究,但在无活性BRAF存在的情况下,矛盾的ERK激活似乎依赖于CRAF的增强二聚化和反式激活(Heidorn等人,2010年;Hazivassiliou等人,2010年;Poulikakos等人,2010年;Roring等人,2012年;Rajakulendran等人,2009年;Holderfield等人,2013年;Freeman等人,2013年;Roskoski审查,2010年;Samatar和Poulikakos,2014年;Lavoie和Therrien,2015年).RAF抑制剂可通过破坏激酶结构域及其N端调节区之间的分子内相互作用促进RAF-RAS相互作用的关联并增强RAF二聚。此外,由于负协同作用,特定的BRAF抑制剂只能在经活化的BRAF二聚体中占据一个原聚体导致矛盾的ERK激活。(Karoulia等人,2016年;Jin等人,2017年,Karoulia等人,2017年审查)。

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参与者
参与
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的名字 标识符 同义词
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综述了
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