反弹|氧化应激诱导衰老

氧化应激诱导衰老

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氧化应激，引起在细胞中的活性氧物种（ROS）的浓度增加，可能发生作为由致癌RAS诱导的线粒体功能障碍（Moiseeva等人，2009）独立致癌信号的结果或。长时间暴露于干扰素-β（IFNB，IFN-β）也导致ROS增加（Moiseeva等人，2006）。ROS氧化硫氧还蛋白（TXN），这会导致TXN从MAP3K5（ASK1）的N-末端解离，使MAP3K5成为催化活性（斋藤1998等人）中。ROS也刺激的Ste20家族的表达激酶MINK1（MINK）和TNIK通过未知的机理，和MINK1和TNIK正调控MAP3K5活化（Nicke等人，2005）。

Map3k5磷酸化并激活MAP2K3（MKK3）和MAP2K6（MKK6）（Ichijo等，1997，Takeawa等，2005），它充当P38 Mapk Kinases，以及Map2k4（SEK1）（Ichijo等，1997，Matsuura等Al。2002），与Map2k7（MKK7）一起充当JNK激酶。

MKK3和MKK6磷酸盐和激活P38 Mapk Alpha（MAPK14）和Beta（MAPK11）（RaingeAud等，1996），使P38 Mapks磷酸化和MapKapk2（MK2）和MapKapk3（MK3）（Ben-Levy等，1995，Clifton等人1996，Mclaughlin等人。1996，Sithanandam等人。1996，Meng等人。2002，Lukas等，2004，White等，2007），以及MapKapk5（PRAK）（New等人19982003年，Sun等人。2007）。

MAP3K5激活的MAP2K4（DEACON等，FLEMING等，2000）通过MAP3K5激活的MAP2K4磷酸化（MAPK8，MAPK9和MAPK10）允许JNKs迁移到核（Mizukami等，1997）磷酸化Jun。磷酸化的Jun将ERK1或ERK2结合的FOS磷酸化，在活性RAS下游（Okazaki和Sagata 1995，Murphy等，2002），形成活化的蛋白质1（AP-1）复合物（FOS：Jun Hotido二聚体）（Glover和Harrison 1995，Ainbinder等人。1997）。

MAP3K5下游P38 MAPK和JNK的激活最终会聚CDKN2A基因座的转录调节。在分割细胞中，通过Polycomb阻遏物复合物2（PRC2），在组蛋白H3（HIST1H3A）的赖氨酸残基28上以赖氨酸残基28进行三甲基化，从而产生H3K27ME3（ME3K-28-HIST1H3A）标记（Bracken等，2007，Kotake等人2007）。PRC2（Kuzmichev等，2002） - EZH2，EED和SUZ12 - 以及由此形成PRC2的多元组成物的表达在通过E2F1，E2F2和E2F3（Weinmann等人2001，Bracken等人。2003）。H3K27ME3标记用作含有BMI1（PCGF4）的Polycomb阻遏物复合物1（PRC1）的对接部位，因此被命名为PRC1.4，导致从CDKN2A基因座中抑制P16ink4a和P14ARF的转录，其中PCR1.4介导人类中P14ARF转录的抑制可能是上下文依赖（Voncken等，2005，Dietrich等，2007，Agherbi等，2009，Gao等，2012）。Mapkapk2和MapKapk3，在Map3k5-P38 Mapk级联下游激活，PRC1.4复合物的磷酸盐BMI1，导致来自CDKN2A轨迹的PRC1.4复合物的解离和P14ARF转录的上调（Voncken等，2005）。AP-1转录因子，由MAP3K5-JNK信号传导的结果形成，以及RAS信号传导，结合KDM6B（JMJD3）基因的启动子并刺激KDM6B表达。KDM6B is a histone demethylase that removes H3K27Me3 mark i.e. demethylates lysine K28 of HIST1H3A, thereby preventing PRC1.4 binding to the CDKN2A locus and allowing transcription of p16INK4A (Agger et al. 2009, Barradas et al. 2009, Lin et al. 2012).

通过CDK4和CDK6 RB家族成员的抑制P16INK4A磷酸化介导的失活，从而导致细胞周期停滞（Serrano等，1993）。中p14ARF抑制MDM2介导的TP53（p53蛋白）的降解（Zhang等人，1998），这也有助于细胞周期阻滞在经历氧化应激的细胞。此外，通过MAPKAPK5（PRAK）TP53的磷酸化而活化MAP3K5化p38 MAPK信号传导的下游，激活TP53和有助于细胞衰老（Sun等，2007）。

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