构成性活性PI3K复合物在缺乏生长刺激的情况下产生PIP3，导致下游AKT信号异常激活，正向调节细胞的生长和生存。PIK3CA基因编码PI3K的催化亚基(p110)，是癌症中最常见的突变致癌基因之一。在PIK3CA的螺旋结构域和激酶结构域发现了热点突变，最常见的突变是螺旋结构域的E545K替换和激酶结构域的H1047R替换。
这里标注的致癌突变PIK3CA保留其结合PIK3R1（p85alpha）调节亚基的能力，但组成型活性是因为与PIK3R1抑制相互作用都松了一口气，或因催化结构域的构象变化。这导致在位置542，545或PI3K的546个氨基酸的取代的错义突变破坏PIK3CA的螺旋结构域和PIK3R1的NSH2域之间的相互作用的抑制。谷氨酸残基的取代在545位的效果已经进行了详细研究中PIK3CA突变E545K，其中谷氨酸替换为赖氨酸（Miled等人，2007，Huang等人，2007，Zhao等人，2005）。增益的功能已被实验确认对于PIK3CA突变体E545A（Horn等人，2008），而PIK3CA E545G，PIK3CA E545Q和PIK3CA突变体E545V假定表现相似。在542位置，谷氨酸到赖氨酸取代的结构和功能后果PIK3CA突变E542K，已建立（Miled等人，2007，Horn等人，2008），并外推至PIK3CA E542Q和PIK3CA E542V突变体。谷氨酰胺残基中的546位置较不频繁的替换遵循相同的机构，如图对PIK3CA Q546K突变体（Miled等人，2007），并外推至PIK3CA Q546E，PIK3CA Q546H，PIK3CA Q546L，PIK3CA Q546P和PIK3CA Q546R突变体。
在PIK3CA，在在1043位置1047位置或甲硫氨酸残基的组氨酸残基取代的激酶结构域，在PIK3CA H1047R，PIK3CA H1047L，PIK3CA H1047Y，PIK3CA M1043I，PIK3CA M1043T和PIK3CA M1043V突变体检测，被预测为改变的构象激活环（Huang等人2007）并显示在没有生长因子的情况下赋予组成型活性，对Pik3Ca H1047R，Pik3CA H10471和PIK3CA M1043i突变体（Zhao等，2005，Horn等，2008）。Pik3Ca H1047R，PIK3CA H10471和PIK3CA M1043I突变体的催化活性可以通过帕克3R1调节亚基与由活化受体酪氨酸激酶产生的磷酸肽结合进一步提高（HON等人2011）。PIK3CA H1047Y，PIK3CA M1043T和PIK3CA M1043V突变体预计会表现得显着。
在PIK3CA（R38）的位置38的精氨酸残基位于ABD和PIK3CA的激酶结构域之间的接触部位。在PIK3CA突变R38H用组氨酸此精氨酸残基的取代是可能扰乱ABD结构域和激酶结构域之间的相互作用，使所述激酶结构域的构象变化，导致增加的酶活性（Huang等人，2007）。PIK3CA突变R38H节目减少PIK3R1结合和适度血清饥饿条件下增加的催化活性（间接测量，通过AKT1磷酸化）（Zhao等人，2005）。PIK3CA R38C，PIK3CA R38G和PIK3CA R38S突变体，预计同样的行为。
PIK3CA的其他保守结构域，如膜结合C2结构域(Mandelker et al. 2009)的突变尚未被解释，其作用机制有待进一步阐明。
虽然近于PIK3CA中的突变较差，但最近已经描述了编码PI3K（P85Alpha）的调节亚基的PIK3R1中的突变。突变映射到ISH2和NSH2结构域，所涉及抑制PIK3CA的PIK3R1的两个结构域，其显示出导致PIK3R1复合物的组成型活性，在此注释。一个实验研究NSH2结构域突变体是PIK3R1 G376R（Sun等人，2010）。PIK3R1 ISH2结构域突变体，受氨基酸取代和小框内缺失，PIK3R1 D560Y（Jaiswal等人，2009），PIK3R1 N564D（Jaiswal等人，2009），PIK3R1 N564K（Sun等人，2010），PIK3R1 H450_E451del（Urick等Al。2011），Pik3R1 K459Del（Urick等人2011），Pik3R1 R574_T576DEL（URICK等人2011）和PIK3R1 Y463_L466DEL（URICK等人2011）都显示为结合PIK3CA并赋予PI3K复合物的组成型活性。PIK3R1 D560H，PIK3R1 R574I和PIK3R1 R574T突变体预计会表现得与功能表征为D560和R574替代突变体。
PIK3CA和PIK3R1突变的共生已被记录在某些肿瘤，但因为它是罕见的，PIK3CA和PIK3R1突变的确切临床组合还没有研究过，不会显示有PIK3R1突变PIK3CA突变体的复合物（Urick等。2011）。
虽然罕见，但在癌症中也罕见地报道了编码其他同种型的基因的扰动。PIK3R2中的突变，编码PI3K调节亚基同种型P85β，但在子宫内膜癌症中发现，但尚未在功能上进行（Cheung等，2011）。它们未在这种情况下显示。PIK3CB，编码PI3K催化亚基同种型P110Beta，可在癌症中过表达，主要是由于基因组增益。几项研究表明，PTEN缺陷型癌细胞系依赖于AKT激活和持续增长的PIK3CB（P110Beta）（Wee等人，2008年，江等人2010，Chen等，2011）。PIK3CB激活在小鼠前列腺癌模型中促进PTEN损失（Jia等人。2008）。PIK3CB中的突变非常罕见，尚未在功能上进行，因此未示出。结构研究表明，在与PIK3CA（p110alpha），PIK3CB（p110beta）和PIK3CD（p110delta）形式的附加与调节亚基p85alpha抑制触点比较，并且因此可能更不易于突变激活（Burke等人2011）。
欲了解更多信息，请参阅Liu et al. 2009和Vogt et al. 2009的最新综述。