许多不同的细胞外信号汇聚在PI3K激活上。PI3K可在受体酪氨酸激酶（RTK）下游激活，如FGFR（Ong等人2001，Eswarakumar等人2005），KIT（Chian等人2001，Ronnstrand等人2004，Reber等人2006），PDGF（Coughlin等人1989，Fantl等人1992，Heldin等人1998），胰岛素受体IGF1R（Hadari等人1992，Kooijman等人1995），EGFR及其家族成员（Rodrigues等人，2000年，Jackson等人，2004年，Kainulainen等人，2000年，Junttila等人，2009年）。其他蛋白质，如CD28（Pages等人，1996年，Koyasu 2003年，Kane和Weiss，2003年）和TRAT1（Bruyns等人，1998年，Koyasu 2003年，Kolsch等人，2006年），也可以触发PI3K活性。
在未刺激的细胞中，PI3K类IA作为P85调节亚基（由PIK3R1，PIK3R2或PIK3R3编码的非活性异二聚体，P110催化亚基（由PIK3CA，PIK3CB或PIK3CD编码）。P85调节亚基的ISH2结构域与P110催化亚基的ABD和C2结构域的结合均稳定P110并抑制其催化活性。当P85的SH2结构域在活化的RTK或其适配器蛋白上结合磷酸化酪氨酸时，抑制该抑制。与膜相关的受体的结合将活化的PI3K引发到其膜局部化底物，PIP2（Mandelker等，2009，Burke等，2011）。
