PTEN的一种功能是用作磷酸阳性磷酸酶，其催化PIP3的去磷酸化成PIP2。因此，PTEN降低了可用PIP3的量，抵消PI3K活性和下调AKT信号传导。PTEN经常被癌症中的功能突变丧失，称为PTH的神经癌症综合征（PTEN Hamartoma肿瘤综合征，包括Cowden综合征，Bannayan-Riley-Ruvalcaba综合征和Lhermitte-Duclos病等疾病的集合）。在自闭症谱系障碍患者中也发现了一些PTEN型功能变体。最近对PTEN参与癌症的审查，请参阅霍莱尔德等人。2011年。

大多数错义突变的是，在在磷酸酶结构域的催化裂隙的氨基酸残基的取代PTEN基因和结果的外显子5 PTEN簇的IMPAIR磷酸肌醇磷酸酶活性。精氨酸位置130处于癌症中最频繁被取代的PTEN残基。R130 of human PTEN is the last arginine residue in the conserved H-C-K/R-A-G-K-G-R sequence (corresponding to HCXXGXXR motif of protein tyrosine phosphatases) in the catalytic cleft of the PTEN phosphatase domain and is essential for catalysis (Barford et al. 1994, Lee et al. 1999). PTEN R130 substitution mutants show markedly decreased phosphoinositide phosphatase activity (Han et al. 2000, Koul et al. 2002) and are frequently found in endometrial carcinoma (Kong et al. 1997, Konopka et al. 2007). The cysteine residue at position 124 (C124) of human PTEN, in the conserved H-C-K/R-A-G-K-G-R sequence, 'attacks' the phosphate group of a substrate and forms a thio-phosphate intermediate during the dephosphorylation reaction (Guan and Dixon 1991, Barford et al. 1994, Lee et al. 1999). Therefore, substitution of this critical C124 abolishes PTEN phosphatase activity (Han et al. 2000, Koul et al. 2002). Substitution of histidine H123 in the conserved H-C-K/R-A-G-K-G-R sequence also impairs PTEN phosphatase activity (Lee et al. 1999).

错义突变也靶向N-末端磷酸酶结构域的氨基酸残基的外催化裂隙。第93位的组氨酸的替代影响PTEN的磷酸酶结构域的保守WPD循环，并且PTEN H93突变体显示低的磷酸肌醇磷酸酶活性（Lee等人，1999）。丝氨酸残基S170和组氨酸残基H173参与的PTEN的N-末端磷酸酶结构域和C末端膜结合C2结构域之间形成氢键（Lee等人，1999）。H173，以及在较小程度上S170，由错义突变在肿瘤靶向，和取代突变体具有受损的磷酸肌醇磷酸酶活性（Han等人，2000）。

错义突变也发生在PTEN的C2结构域。C2结构域牵涉在膜结合和PTEN的定位，而且在PTEN角色无关其磷酸肌醇磷酸酶功能（Raftopoulou等人，2004）。由于在癌症这些C2结构域的突变体PTEN的作用还没有得到澄清，当更多的信息可用这些变种会被注解。

除了错义突变，导致PTEN蛋白截断的无义突变也经常在癌症样本中发现。无义突变最常靶向的三个残基是R130、R233和R335。R130*突变直接影响PTEN的磷酸酶结构域，R233*和R335*突变直接影响C2结构域。PTEN 130*、PTEN R233*和PTEN R335*突变体尚未进行功能研究，但研究表明，通过定向诱变产生的类似PTEN截断突变体PTEN-254和PTEN-342在人类细胞中表达时不稳定，并在体外严重降低了磷酸酶活性(Georgescu et al. 1999)。
癌症衍生PTEN截短突变体，其磷酸酶结构域（氨基酸残基14-185）不存在或部分地截断注释为截短突变体集成员（PTEN E7 *，PTEN R11 *，PTEN K13 *，PTEN Q17 *，PTEN E18 *，PTEN G20 *，PTEN L23 *，PTEN Y27 *，PTEN E40 *，PTEN E43 *，PTEN Y46 *，PTEN S59 *，PTEN K62 *，PTEN Y65 *，PTEN Y68 *，PTEN E73 *，PTEN R84 *，PTEN Y88*，PTEN E91 *，PTEN Q97 *，PTEN E99 *，PTEN C105 *，PTEN Q110 *，PTEN W111 *，PTEN E114 *，PTEN K125 *，PTEN G127 *，PTEN K128 *，PTEN G129 *，PTEN R130 *，PTEN Y138 *，PTEN L139 *，PTEN L146 *，PTEN K147 *，PTEN Q149 *，PTEN E150 *，PTEN E157 *，PTEN K163 *，PTEN G165 *，PTEN Q171 *，PTEN Y174 *，PTEN Y176 *，PTEN Y177*，PTEN Y178 *，PTEN Y180 *，PTEN L182 *）。
癌症衍生的PTEN截短突变体，其磷酸酶结构域完整，但其C2 Tensin-型结构域（氨基酸190-350），其负责与膜磷脂的相互作用和整体蛋白质构象（Lee等人1999），缺失或部分被截断的被截断突变设置候选者（PTEN R189 *，PTEN G209 *，PTEN C211 *，PTEN Q214 *，PTEN C218 *，PTEN Q219 *，PTEN Y225 *，PTEN Y225 *，PTEN S229 *，PTEN G230 *，PTENR233 *，PTEN e235 *，PTEN Y240 *，PTEN E242 *，PTEN Q245 *，PTEN L247 *，PTEN C250 *，PTEN E256 *，PTEN Q261 *，PTEN K263 *，PTEN W274 *，PTEN E284 *，PTENS284 *，PTENS284 *，PTENS284 *那PTEN E288*, PTEN E291*, PTEN G293*, PTEN C296*, PTEN Q298*, PTEN E299*, PTEN E307*, PTEN E314*, PTEN L320*, PTEN K330*, PTEN K332*, PTEN R335*, PTEN Y336*, PTEN K344*, PTEN Y346*).

在癌症中，PTEN也经常通过基因组缺失和杂（LOH）的损失影响染色体带10q23或通过表观遗传沉默（由霍兰德等2011中综述）失活。