由NOD寡聚化引起的RIP2蛋白在物理上的接近触发了赖氨酸(K)-63连接多泛素链在RIP2上的偶联。随后的NFkappaB信号转导需要激酶结构域K209的泛素化(Hasegawa等，2008)。泛素连接酶的身份是一个悬而未决的问题，有几个候选的RIP2泛素化。据报道，TRAF6与泛素连接酶有关(Yang et al. 2007)，但随后的报道表明它并不相关(见Tao et al. 2009和Bertrand et al. 2009)。其他候选基因包括包含E3泛素连接酶ITCH的hect结构域，该结构域能够使K63泛素化RIP2(在一个尚未确定的位点上，不是K209)，在抑制NOD2:RIP2诱导的NFkappaB激活的同时，实现最佳NOD2:RIP2诱导的p38和JNK激活(Tao et al. 2009)。杆状病毒IAP重复蛋白(Birc/cIAP) 2和3也被证明能够RIP2泛素化，并且是NOD2信号通路所必需的(Bertrand et al. 2009)。有人建议,瘙痒和K209 E3连接酶RIP2泛素化的竞争,这样的一个子集RIP2变得ubiquitinated在K209刺激NEMO泛素化和后续NFkappaB激活而第二子集RIP2 polyubiquitinated痒激活物和p38信号(道et al . 2009年)。