HDR通过MMEJ (alt-NHEJ)

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HDR通过MMEJ (alt-NHEJ)
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通过微同源介导的端连接(MMEJ)的同源性直接修复(HDR)是一个容易出错的过程,也被称为替代非同源端连接(alt-NHEJ),尽管它不涉及参与经典NHEJ的蛋白质。与经典的NHEJ和其他HDR途径、同源重组修复(HRR)和单链退火(SSA)不同,MMEJ不需要ATM激活。事实上,ATM激活会抑制MMEJ。因此,当DNA双链断裂(dsb)的数量超过了更高保真度的DNA修复机制,或者当细胞缺乏高保真度DNA修复的成分时,可能会触发MMEJ。

MMEJ是在缺乏cdk2介导的RBBP8磷酸化和相关BRCA1:BARD1招募的情况下,通过MRN复合物(MRE11A:RAD50:NBN)和RBBP8 (CtIP)有限切除DSB末端的DNA而启动的(Yun and Hiom 2009)。在切除的DNA DSB末端,单链DNA (ssDNA)与DNA聚合酶(POLQ)和FEN1 5'瓣内切酶一起招募PARP1或PARP2 homo-或异源二聚体。在一个缺乏研究的事件序列中,POLQ促进了两个3'-ssDNA悬吊物通过最佳10-19个核苷酸长的微同源区域的退火。与polb介导的长patch base切除修复(BER)相似,PARP1(或PARP2)二聚体通过polq介导的链置换合成和fen1介导的5'-瓣切割来协调退火的3'-ssDNA悬臂的延伸是合理的(Liang et al. 2005, Mansour et al. 2011, Sharma et al. 2015,Kent et al. 2015, Ciccaldi et al. 2015, mateo - gomez et al. 2015)。MRN复合物随后招募与XRCC1 (LIG3:XRCC1)结合的DNA连接酶3 (LIG3:XRCC1),连接MMEJ位点上剩余的单链断裂(SSBs) (Della-Maria et al. 2011)。

类似于单链退火(SSA), MMEJ导致用于退火的一个微同源区和两个退火微同源区之间的DNA序列的缺失。与传统的NHEJ一样,MMEJ也会导致基因组易位(Ghezraoui et al. 2014)。此外,由于POLQ是一种容易出错的DNA聚合酶,MMEJ引入了频繁的碱基替换(Ceccaldi et al. 2015)。

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