全长GLI蛋白是不稳定的转录因子，被SPOP:CUL3:RBX1 E3连接酶泛素化后迅速降解(Ohlmeyer et al, 1998;Humke等人，2010;图卡钦斯基等人，2010;陈等，2009;Zhang et al, 2009;文等，2010)。SPOP (Speckle-type POZ protein)是果蝇Hib/Roadkill的脊椎动物同源物，被鉴定为Hh信号的负调控因子(Ohlmeyer et al .， 1998;Zhang et al, 2006;Kent等人，2006)。SPOP/Hib蛋白包含BTB和MATH结构域，作为E3连接酶复合物的底物结合成分，促进齐聚(Zhang et al .， 2009; Furukawa et al, 2003; Zhuang et al, 2009). SPOP has been shown to bind to GLI2 and GLI3 through multiple serine and threonine rich motifs in the transcription factors, but direct binding to GLI1 has not been demonstrated (Cheng et al, 2009; Zhang et al, 2009).
SPOP本身的稳定性以一种未知的方式受到DZIP1的调控。DZIP1是一种Hh信号的调节因子，在斑马鱼身上表现得最好，因为它在促进纤毛发生方面发挥了积极作用(Sekimizu et al .， 2004;Wolff等人，2004年;Glazer等，2010;Kim等人，2010;Tay等，2010;Wang et al, 2013)。最近，DZIP1也被证明是Hh信号的负调控因子，通过阻止泛素和蛋白酶体依赖的SPOP降解，并通过这种方式增加激活的GLI蛋白的转换(Jin et al .， 2011;Schwend等人，2013)。