坏死性下垂是一种受调节的坏死细胞死亡形式，由受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）、RIPK3和混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）介导。坏死性下垂的起始可由激活凋亡的相同死亡配体刺激，例如肿瘤坏死因子（TNF）α、Fas配体（FasL）和TRAIL（TNF相关凋亡诱导配体）或toll样受体3（TLR3）和TLR4的配体（Holler N et al.2000；He S et al.2009；Feoktistova M et al.2011；Voigt S et al.2014）。然而，与凋亡相反，当半胱天冬酶被抑制时，坏死性下垂最容易诱导（Holler N et al.2000；Sawai H 2014）。否则，活性半胱天冬酶8（CASP8）通过RIPK1和RIPK3的蛋白水解裂解阻止坏死性下垂（Kalai M等人，2002年；Deggerev A等人，2008年；Feng S等人，2007年）当CASP8活性在某些病理生理条件下或通过药理学试剂被抑制时，RIPK1与其同源物RIPK3发生物理和功能相互作用，导致坏死体的形成，这是一种由RIPK1和RIPK3组成的细胞溶质性坏死性下垂诱导复合物（Sawai H 2013；Moquin DM et al.2013；Kalai M et al.2002；He S et al.2009，Zhang DW et al.2009）。发现RIPK3对坏死性下垂至关重要（He S et al.2009；Cho YC et al.2009；Zhang DW et al.2009）。RIPK3基因敲除小鼠的胚胎成纤维细胞对TNF或病毒感染诱导的坏死具有抵抗力（He S et al.2009；Cho YC et al.2009）。RIPK3-/-小鼠表现出严重受损的痘苗病毒（VV）诱导的组织坏死、炎症和病毒复制控制（Cho YC et al.2009）。在急性胰腺炎模型中，RIPK3基因敲除动物没有炎症造成的组织损伤（He S et al.2009）此外，稳定表达靶向RIPK3的shRNA的人结直肠腺癌（HT-29）细胞系中RIPK3的敲除导致TNF-α、TRAIL或FAS诱导的促分泌信号通路的阻断（He S等人，2009年）.在人类角质形成细胞HaCaT细胞中敲除RIPK3可阻断TLR3介导的坏死性下垂，而不影响凋亡反应。此外，在缺乏凋亡抑制剂（IAPs）的情况下，人类上皮癌（HeLa）细胞中RIPK3的过度表达导致非caspase依赖性TLR3诱导的细胞死亡增加（Feoktistova M et al.2011）.在坏死小体中，RIPK1和RIPK3通过其RIP同型相互作用基序（RHIM）结构域相互结合（Sun X等人，2002；Li J等人，2012；Mompean M等人，2018）。RHIM可促进RIPK1:RIPK3寡聚，使其形成淀粉样纤维结构（Li J等人，2012；Mompean M等人，2018）.RIPK1用作支架，使RIPK3能够组装成同源低聚物。由于细胞中过度表达RIPK1和RIPK3所产生的大小和毒性，这一直是一个有待详细研究的问题。潜在机制仍有争议，但RIPK3转磷酸化被认为是MLKL激活的关键（Orozco S et al.2014；Cook WD et al.2014）。坏死性下垂是一个受严格调控的过程。发现caspase依赖性凋亡和RIPK依赖性坏死性下垂之间的平衡取决于CASP8和细胞FADD样白细胞介素-1β转化酶（FLICE）-抑制蛋白（cFLIP，由CFLAR基因编码）的水平（Feoktistova M et al.2011）。cFLIP存在于两种主要的亚型中：长cFLIP（L）和短cFLIP（S）形式。cFLIP（L）（CFLAR）防止凋亡和坏死性下垂，而FLIP（S）抑制凋亡但促进坏死性下垂（Feoktistova M et al.2011；Dillon CP et al.2012）.发现在存在病毒翻转样蛋白的情况下，CASP8活性被阻断，从而将信号传递转换为坏死细胞死亡（Sawai H 2013）。通过含有BIRC2和BIRC3的杆状病毒IAP重复序列介导的K48连接多泛素化，靶向RIPK1进行蛋白酶体降解，可以控制自由活性RIPK1的细胞水平（也称为细胞凋亡抑制蛋白cIAP1和cIAP2）（Varfolomeev E等人，2008年；Bertrand MJM等人，2008年；Tenev T等人，2011年）。Hsp70相互作用蛋白（CHIP或STUB1）的羧基末端通过泛素化介导的RIPK3降解对坏死性下垂进行负性调节（Seo J等人，2016年）此外，发现O-连接的β-N-乙酰葡萄糖胺（O-GlcNAc）转移酶（OGT）通过抑制RIPK3活性来预防坏死性下垂（Li X等人2019；Zhang B等人2019）。在人类细胞感染期间，单纯疱疹病毒（HSV）-1和HSV-2可利用病毒核糖核苷酸还原酶的大亚基（R1）调节细胞死亡途径（RIR1或UL39）。病毒RIR1通过与RIPK1、RIPK3和CASP8的相互作用阻断受感染人类细胞的坏死性下垂（Guo H等人2015；Mocarski ES等人2015）。

这个Reactome事件表明RIPK1和RIPK3的相互作用依赖于rhim。