ephrin（EFN）配体和EPH受体之间的相互作用不仅导致通过EPH受体的正向信号，而且还导致通过EFN配体本身的“反向”信号。通过EFNB的反向信号是正确的脊柱形态发生和胼胝体和视网膜背轴突的正确路径发现所必需的。EFNB转导反向信号的分子机制涉及B型ephrins细胞内结构域上多个保守酪氨酸的磷酸化，促进SH2/SH3结构域衔接蛋白GRB4的结合和随后的细胞骨架重塑（Bruckner et al.1997，Cowan&Henkemeyer 2001，Lu et al.2001）。反向信号传导的另一个机制涉及EFNBs的C-末端PSD-95/Dlg/ZO-1（PDZ）结合基序，该基序招募各种含有PDZ结构域的蛋白质。ephrin-B1的磷酸化和PDZ依赖的反向信号转导在发育和疾病的多种情况下都发挥着重要作用（Bush&Soriano，2009年）。