启动ephh介导信号的第一步是EPH受体和位于细胞表面紧密相对的同亚类ephrin (EFN)配体之间的高亲和力相互作用。膜结合的EPHs与efn的结合具有很高的亲和力，这导致了细胞之间的密切接触。相反细胞上的EPHs和EFNs之间的这种联系称为反式相互作用，这种密切的联系是信号传递所必需的。这种高亲和作用通常导致接触介导的排斥。除了一些例外情况外，EPH受体a亚类(EPHA1-A8, A10)与a类ephrins (EFNA1-A4, A6)结合。EPH和EFN最初形成1:1的高亲和力异源二聚体，其中ephrin将其延伸的环路插入受体表面的通道中(Himanen et al. 2007, Himanen & Nikolov 2003, Himanen et al. 2001)。