SMAD4 MH2结构域突变体不能与磷酸化的SMAD2和SMAD3形成异源三聚体(Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)，并调节TGF-beta应答基因的转录，即使存在抑瘤TGF-beta信号，也会导致细胞异常分化和增殖。

根据功能和结构研究，以下SMAD4 MH2域突变体被注释为SMAD4 MH2域突变体的成员，显示了它们的功能缺失(LOF):
SMAD4 A406T (Fleming et al. 2013)
SMAD4 D351G (Fleming et al. 2013)
SMAD4 D351H (Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)
SMAD4 D351Y (Fleming et al. 2013)
SMAD4 D351del (Fleming et al. 2013)
SMAD4 K428T (Fleming et al. 2013)
SMAD4 P356L (Fleming et al. 2013)
SMAD4 P356R (Fleming et al. 2013)
SMAD4 R361C (Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)
SMAD4 R361H (Fleming et al. 2013)
SMAD4 R515T (Fleming et al. 2013)
根据SMAD4 MH2域错义突变体与特征突变体的相似性，将其标注为候选LOF突变体:
SMAD4 K428R
SMAD4 R361G
SMAD4 R361S
以下SMAD4 MH2结构域无意义突变体基于MH2结构域完全缺失或截断(氨基酸323-552)被注释为候选LOF突变体:
SMAD4 G30 *
SMAD4 E33 *
SMAD4 E49 *
SMAD4 E53 *
SMAD4 Q83 *
SMAD4 Y95 *
SMAD4 W101 *
SMAD4 E108 *
SMAD4 Q116 *
SMAD4 K122 *
SMAD4 R135 *
SMAD4 S138 *
SMAD4 S144 *
SMAD4 L146 *
SMAD4 S154 *
SMAD4 G168 *
SMAD4 S171 *
SMAD4 L172 *
SMAD4 E175 *
SMAD4 S178 *
SMAD4 Q183 *
SMAD4 Y195 *
SMAD4 E205 *
SMAD4 Q224 *
SMAD4 Q239 *
SMAD4 S242 *
SMAD4 Q245 *
SMAD4 Q248 *
SMAD4 Q249 *
SMAD4 Q250 *
SMAD4 Q256 *
日元SMAD4 *
SMAD4 W268 *
SMAD4 Y276 *
SMAD4 Q289 *
SMAD4 W302 *
SMAD4 E307 *
SMAD4 Q311 *
SMAD4 E321 *
SMAD4 Y322 *
SMAD4 Y328 *
SMAD4 E330 *
SMAD4 Q334 *
SMAD4 S343 *
SMAD4 G352 *
SMAD4 G358 *
SMAD4 Q366 *
SMAD4 E390 *
SMAD4 W398 *
SMAD4 Q410 *
SMAD4 Y412 *
SMAD4 E417 *
SMAD4 Y430 *
SMAD4 L440 *
SMAD4 Q442 *
SMAD4 C443 *
SMAD4 R445 *
SMAD4 Q448 *
SMAD4 Q455 *
SMAD4 G473 *
SMAD4 G477 *
SMAD4 W509 *
SMAD4 G510 *
SMAD4 Y513 *
SMAD4 R515 *
SMAD4 Q516 *
SMAD4 E520 *
SMAD4 W524 *
SMAD4 E526 *
SMAD4 Q534 *
SMAD4 E538 *