SMAD4在30%的胰腺癌中被鉴定为纯合缺失基因，命名为DPC4 (DPC代表胰腺癌中缺失基因)。SMAD4定位于18q21.1染色体带，约90%的胰腺癌显示染色体臂18q等位基因缺失(Hahn et al. 1996)，而约50%的胰腺癌显示SMAD4基因的一些改变(由Schutte et al. 1999综述)。

基于COSMIC数据库(癌症体细胞突变目录)(Forbes et al. 2011)， SMAD4基因编码序列的突变在胰腺癌、胆道癌和结直肠癌中经常发现(由Schutte et al. 1999综述)。种系SMAD4突变是少年息肉病的原因，这是一种常染色体显性疾病，易使患者发生错构瘤息肉和胃肠道癌(Howe et al. 1998)。纯合子Smad4缺失在小鼠胚胎中是致命的(Takaku等，1998年)。Smad4 +/-杂合子看起来正常，但在6到12个月大时出现肠道息肉，这些息肉可发展为癌症。在Smad4+/-小鼠中，只有在肿瘤进展的后期阶段才能检测到剩余的野生型Smad4等位基因的缺失(Xu et al. 2000)。复合Apc+/-;Smad4+/-小鼠从肠息肉发展成恶性肿瘤的速度比Apc+/-小鼠快(Takaku et al. 1998)。

SMAD4编码序列突变最常出现在MH2结构域，通过磷酸化SMAD2和SMAD3损害SMAD4异质三聚体的形成(Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)，从而损害SMAD4:SMAD2/3异质三聚体介导的TGF-beta响应基因的转录调控。MH2结构域也参与SMAD4同源三聚体的形成，可能对SMAD4蛋白的稳定性起作用(Shi et al. 1997)。

SMAD4的MH1结构域也存在编码序列突变。MH1结构域参与DNA结合(Dai et al. 1999)，也参与SMAD4同型三聚体的形成(Hata et al. 1997)。