PI3K抑制剂阻断PI3K催化活性

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R-HSA-2400009
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智人
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一般
PI3K抑制剂阻断PI3K催化活性
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已经开发出多种能够阻断PI3K磷酸肌苷激酶活性的抑制剂。这些抑制剂表现出不同的选择性,并通过不同的机制抑制其底物的激酶活性。例如,第一代PI3K抑制剂wortmannin (Wymann et al. 1996)共价和不可逆地结合所有种类的PI3K酶,以及包括mTOR在内的其他激酶,达到催化活性的残基临界。虽然渥曼宁由于其毒性而不能在体内和临床使用,但它已被证明是体外实验室研究的有用工具。新的抑制剂,如BEZ235,目前正在I期临床试验中进行研究。BEZ235是一种双泛类I型PI3K/mTOR抑制剂,通过竞争性地结合这些酶的atp结合袋来阻断激酶活性(Serra et al. 2008, Maira et al. 2008)。BGT226 (Chang et al. 2011)和XL765 (Prasad et al. 2011)也抑制PI3K I类酶和mTOR。临床试验中的其他抑制剂,如BKM120 (Maira et al. 2012)、GDC0941 (Folkes et al. 2008, Junttila et al. 2009)和XL147 (Chakrabarty et al. 2012),对I类PI3Ks是特异性的,对mTOR没有活性。目前的研究旨在识别异构体特异性PI3K抑制剂。利用选择性抑制PIK3CA (p110 α)的小分子抑制剂,如PIK-75和A66,研究p110 α在肿瘤细胞信号传导和生长中的作用(Knight et al. 2006, Sun et al. 2010, Jamieson et al. 2011, Utermark et al. 2012)。 The PIK3CB (p110beta) specific inhibitor TGX221 has been used in in vitro models of vascular injury (Jackson et al. 2005), and the TGX221 derivative KIN-193 has been shown to block AKT activity and tumor growth in mice with p110beta activation or PTEN loss (Ni et al. 2012). CAL-101 is a PIK3CD (p110delta) specific inhibitor that is being clinically investigated as a therapeutic for lymphoid malignancies (Herman et al. 2010). It is hoped that, in the future, more specific inhibitors, such as those targeting selective PI3K isoforms, will provide optimum treatment while minimizing unwanted side effects. For a recent review, please refer to Liu et al. 2009.

文献参考文献
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民间,AJAhmadi,Kalderton,WK.Alix,S.贝克,SJ盒子,G.Chuckowree,是克拉克,爸爸展出,P埃克尔斯,SA弗里德曼LSHayes,A哈康奥克斯,TC.kugendradas,A透镜,L.摩尔,POlivero、银庞,JPatel,S.Pergl-Wilson,GHraynaud,fi罗布森,来自N萨尔菲提,L.Sohal,年代Ultsch, MH瓦伦蒂,MWallweber,沪江广域网、数控Wiesmann,C.工人,PZhyvoloup,Zvelebil,MJ.Shuttleworth,SJ.

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血液 2010年
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癌症 DOID: 162 恶性肿瘤,恶性肿瘤,原发癌
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