MAP激酶是由MAP激酶磷酸酶(MKPs)家族蛋白灭活的。它们通过位于MAP激酶激活环的特征序列- ptxpy -中的苏氨酸和/或酪氨酸残基的去磷酸化作用(pT=磷酸苏氨酸和pY=磷酸酪氨酸)。mkp根据其去磷酸化的偏好被分为三大类;酪氨酸、丝氨酸/苏氨酸以及酪氨酸和苏氨酸(双特异性磷酸酶或DUSPs)。酪氨酸特异性MKPs包括PTP-SL、STEP和HePTP，丝氨酸/苏氨酸特异性MKPs是PP2A和PP2C，许多作用于MAPKs的DUSPs都是已知的。激活的MAP激酶触发MKP基因转录的激活。因此，MKPs在细胞质和细胞核中通过去磷酸化使MAPKs失活，对MAPK信号通路提供负反馈调节机制。一些mkp更针对ERKs，其他mkp针对JNK或p38MAPK。