由于Palb2功能损失,通过同源重组(HRR)缺陷HDR

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智人
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一般
由于Palb2功能损失,通过同源重组(HRR)缺陷HDR
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双胞胎损失损失突变PALB2.结果为范可尼贫血N型(FA-N),其表型与范可尼贫血D1型非常相似,由双等位基因功能丧失引起BRCA2(Reid等,2007)。FA-D1和FA-N的特征在于发育异常,骨髓衰竭和儿童癌症易感性,特别是儿童实体肿瘤,如威尔斯肿瘤和Medulloblastoma。单边PALB2.功能丧失是遗传性乳腺癌的根本原因,特别是灭活PALB2.在其他一些癌症类型中也发现了较小程度的突变(Erkko et al. 2007, Erkko et al. 2008, Antoniou et al. 2014, Yang et al. 2020)。生殖系PALB2.突变比发生的突变略低乳腺癌易感基因1BRCA2但也会导致患乳腺癌的风险相当高。

PALB2与BRCA1和BRCA2相互作用,并用作将BRCA2与BRCA1连接BRCA1的桥梁,在DNA双链断裂修复(DSBR)。当影响BRCA1结合所必需的N末端卷轴域时,PALB2损失突变可能会影响其与BRCA1的相互作用(Sy等人。2009,Foo等人2017)。不与BRCA1结合的PALB2畸形突变体仍然可以募集到DSBR位点,可能是通过与DSBR中涉及的其他蛋白质的相互作用,但它们无法在PALB2缺陷细胞中恢复有效的基因转化,并且它们使细胞对DNA损伤过敏的细胞过敏代理丝霉素C(Sy等人2009)。

影响PALB2 c端WD40结构域的突变削弱了其与BRCA2、RAD51和/或RAD51C相互作用的能力(Erkko et al. 2007, Park et al. 2014, Simhadri et al. 2019)。影响PALB2 c端结构域的突变比影响n端结构域的突变更为频繁,已经在家族乳腺癌和范可尼贫血中观察到生殖系突变,但体细胞突变也发生在散发性癌症中。表达BRCA2、RAD51和/或RAD51C结合缺陷的PALB2突变体的细胞通过同源重组修复执行DSBR的能力降低,在DSBR位点形成较少的RAD51位点,并且对丝裂霉素C等DNA交联剂敏感(Erkko et al. 2007, Parker et al. 2014)。

有关审查,请参阅Tischkowitz和XIA 2010,Pauty等人。2014,Park等人。2014年,Nepomuceno等。2017年,Ducy等人。2019年,吴等人。2020。

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自然 2007年
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疾病
的名字 标识符 同义词
癌症 DOID: 162 恶性肿瘤,恶性肿瘤,原发癌
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