复发性错义突变在编码跨膜结构域(TMD)和近膜结构域(JMD)的区域经常被报道在癌症中。ERBB2 TMD突变体包括ERBB2 V659E、ERBB2 V659K、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 S653C、ERBB2 R677L和ERBB2 R678Q。ERBB2 JMD突变体包括ERBB2 E693K和ERBB2 Q709L。已知ERBB2 TMD突变体ERBB2 V659E、ERBB2 G660D和S653C (de Martino et al. 2014)正在激活。ERBB2 TMD/JMD突变体ERBB2 R678Q、ERBB2 E693K和ERBB2 Q709L突变体与野生型ERBB2受体共同表达时可能激活(Pahuja et al. 2018)。TMD和JMD突变可以通过改善活性二聚体界面或稳定活性构象来激活ERBB2信号。在野生型ERBB2存在时激活的TMD/JMD突变体，如ERBB2 R678Q，可能与野生型ERBB2形成同源二聚体(Pahuja et al. 2018)。

基于ERBB2及其二聚体伙伴EGFR和ERBB3的反式自磷酸化，假设以下ERBB2 TMD/JMD突变体与EGFR和ERBB3形成异源二聚体:
ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014)
ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013, Pahuja et al. 2018)。

以下ERBB2 TMD/JMD突变体的c -尾酪氨酸残基磷酸化:
ERBB2 V659E (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 V659K (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660D (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660R (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014 - Y1248位点的磷酸化);
ERBB2 R677L (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 R678Q (Bose等，2013;de Martino等人2014 - Y1248位点的磷酸化证实;Pahuja et al. 2018);ERBB2 Q709L (Pahuja et al. 2018)

ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014 - Y1068位点的磷酸化)和ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013;de Martino et al. 2014 - Y1068位点的磷酸化)。

ERBB3 c -尾酪氨酸残基的磷酸化被证明适用于ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014 - Y1197位点磷酸化)和ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013;de Martino et al. 2014 - Y1197位点的磷酸化)。

通过激活ERKs (MAPK1和MAPK3)和SHC1上的酪氨酸磷酸化，ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014)和ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013, de Martino et al. 2014)下游RAS信号被激活。

通过激活PLCG1上的酪氨酸磷酸化，ERBB2 R678Q证实了下游PLCG1信号的激活(Bose等，2013)。

ERBB2 TMD/JMD突变体对PI3K/AKT信号通路的激活尚未被证实。

ERBB2 V659K、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R、ERBB2 R677L、ERBB2 E693K和ERBB2 Q709L的信号通路研究尚不充分，被作为候选信号加以注释。

以下ERBB2 TMD/JMD突变体对治疗性抗体曲妥珠单抗(herceptin)敏感:
ERBB2 V659E (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660D (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660R (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013, Pahuja et al. 2018);
ERBB2 Q709L (Pahuja et al. 2018);

pertuzumab是一种治疗性抗体，可阻断配体驱动的ERBB2异源二聚体，ERBB2 R678Q对pertuzumab敏感，而ERBB2 V659E、ERBB2 G660D、ERBB2 G660R和可能的ERBB2 Q709L耐药(Pahuja et al. 2018)。

以下ERBB2 TMD/JMD突变体对拉帕替尼敏感:
ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014);
ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013);

以下ERBB2 TMD/JMD突变体对奈拉替尼敏感:
ERBB2 V659E (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660D (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660R (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 R678Q (Bose et al. 2013, Pahuja et al. 2018);
ERBB2 Q709L (Pahuja et al. 2018);

以下ERBB2 TMD/JMD突变体对阿法替尼敏感:
ERBB2 G660D (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 G660R (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 S653C (de Martino et al. 2014);
ERBB2 R678Q (Pahuja et al. 2018);
ERBB2 Q709L (Pahuja et al. 2018)。