ERBB2细胞外结构域(ECD)突变体含有错义突变，导致异源二聚体臂接触表面氨基酸残基的替换，参与ERBB2异源二聚体的形成。功能性研究的ERBB2 ECD突变体，ERBB2 G309A (Bose等人，2013)，ERBB2 G309E (Greulich等人，2012)和ERBB2 S310F (Greulich等人，2012)似乎优先与EGFR异源二聚。ERBB2 G309E的异二聚反应涉及二硫键的形成(Greulich et al. 2012)。ERBB2 S310F激活下游信号显示强于ERBB2 G309A和ERBB2 G309E,并过度磷酸化的酪氨酸残基C-tail (Greulich et al . 2012年),虽然ERBB2的C-tail磷酸化G309A (Bose et al . 2013年)和ERBB2 G309E (Greulich et al . 2012年)与野生型ERBB2。
RAS信号和PLCgamma1信号在所有三个ERBB2 ECD突变体(ERBB2 G309A (Bose et al. 2013)、ERBB2 G309E (Greulich et al. 2012)和ERBB2 S310F (Greulich et al. 2012)的下游均被激活，这可以通过分别激活ERKs (MAPK1和MAPK3)和PLCG1上的磷酸化来证明。ERBB2 G309E和ERBB2 S310F也能激活PI3K/AKT信号通路，这可以通过激活AKT1磷酸化来证实(Greulich et al. 2012)。ERBB2 G309A下游PI3K/AKT信号通路的激活尚未被检测。ERBB2 S310Y的下游信号没有很好地描述，它被注释为候选信号。许多细胞迁移调节因子在表达ERBB2 G309E和ERBB2 S310F的细胞中磷酸化水平升高(Greulich et al. 2012)。
与野生型ERBB2相比，ERBB2 G309E、ERBB2 S310F和ERBB2 S310Y对ERBB2导向的治疗性抗体曲妥珠单抗(赫赛汀)和酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼、奈拉替尼和阿法替尼更敏感(Greulich等，2012)。ERBB2 G309A对曲妥珠单抗、拉帕替尼和奈拉替尼也有应答(Bose等，2013年)。