反应组|氨基酸调节mTORC1

氨基酸调节mTORC1

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mTORC1复合物作为一种整合因子，调节翻译、脂质合成、自噬和细胞生长，以响应多种输入，特别是葡萄糖、氧气、氨基酸和胰岛素等生长因子(Sabatini 2017，孟等人2018,Kim和Guan 2019)。
MTOR是mTORC1的激酶亚基，可通过与RHEB:溶酶体膜胞质面GTP相互作用而激活(Long et al. 2005, Tee et al. 2005, Long et al. 2007, Yang et al. 2017)。mTORC1在溶酶体膜上的募集是复杂的和不完全理解的。在系统的中心是两个小的GTPases的复合体，Rag异源二聚体(raga或RRAGB结合到RRAGC或RRAGD)。Rag异源二聚体通过调节复合物连接到膜上，调节复合物也结合v- atp酶复合物。Rag异源二聚体作为一个交叉调节开关，一个亚基与GTP结合，抑制另一个亚基与GTP交换GDP (Shen et al. 2017)。将mTORC1吸收到溶酶体膜上的Rag异源二聚体的活性构象是raga,B:GTP:RRAGC,D: GTP，而非活性构象是raga,B:GDP:RRAGC,D:GTP，释放mTORC1 (Sancak et al. 2008, Kim et al. 2008, Sancak et al. 2010, Lawrence et al. 2018)。GTPase激活蛋白(gap)和鸟酰核苷酸交换因子(GEFs)作用于Rag异源二聚体，从而调节mTORC1的募集。RHEB:溶酶体膜上的GTP也结合mTORC1，直接激活mTORC1。在mTORC1因氨基酸去除而失活时，除了非活性Rag复合物外，还需要TSC复合物(RHEB的GAP)从RHEB中释放mTORC1，从而从溶酶体膜中完全释放mTORC1 (Demetriades et al. 2014)。
氨基酸通过至少4种机制调节mTORC1向溶酶体膜的募集(Zhuang et al. 2019, Wolfson and Sabatini 2017, Yao et al. 2017综述)。1) Sestrin1 (SESN1)或Sestrin2 (SESN2)结合亮氨酸和Sestrin1,2:亮氨酸复合物从GATOR2复合物释放，允许GATOR2正调控mTORC1激活(Chantranupong et al. 2014, Parmigiani et al. 2014, Kim et al. 2015, Wolfson et al. 2016, Saxton et al. 2016)。2) CASTOR1在同型二聚体或与CASTOR2结合的异质二聚体中结合精氨酸，CASTOR1:精氨酸复合物同样从GATOR2中释放，允许GATOR2激活mTORC1 (Chantranupong et al. 2016, Saxton et al. 2016, Gai et al. 2016, Xia et al. 2016)。3) BMT2 (SAMTOR)， mTORC1激活的负调控因子，结合s -腺苷蛋氨酸(SAM)，蛋氨酸的衍生物(Gu et al. 2017)。SAM的结合导致BMT2与GATOR1分离，从而激活mTORC1。4)氨基酸转运体SLC38A9结合精氨酸和SLC38A9，然后作为一个GEF将raga,B:GDP转化为活性形式raga,B:GTP (Rebsamen et al. 2015, Wang et al. 2015, Wyant et al. 2017, Shen and Sabatini 2018)。氨基酸饥饿还通过一种未确定的机制调控v-ATPase的V0和V1亚基的组装(Stransky和Forgac 2015)，氨基酸激活mTORC1需要v-ATPase (Zoncu等，2011)。谷氨酰胺通过独立于Rag GTPases的机制激活mTORC1，需要ARF1，但尚未完全阐明(Jewell et al. 2015)。

文献引用

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