反弹|PTEN监管

PTEN监管

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PTEN在基因转录、mRNA翻译、定位和蛋白质稳定性水平受调控。

PTEN基因的转录受到多个水平的调控。表观遗传抑制涉及到SALL4结合到PTEN启动子上时Mi-2/NuRD的募集(Yang et al. 2008, Lu et al. 2009)或evi1介导的多梳抑制复合物(PRC)募集到PTEN启动子上(Song et al. 2009, Yoshimi et al. 2011)。转录调控也引发了负面的监管机构,包括NR2E1: ATN1 (atrophin-1)复杂,小君(c-Jun)、蜗牛和蛞蝓(Zhang et al . 2006年,Vasudevan et al . 2007年,Escriva就职于et al . 2008年维吾尔et al . 2015年)和积极的监管机构如TP53 (p53) MAF1, ATF2 EGR1或PPARG (Stambolic et al . 2001年,Virolle et al . 2001年,Patel et al. 2001, Shen et al. 2006, Li et al. 2016)。

miR-26A1、miR-26A2、miR-22、miR-25、miR-302、miR-214、miR-17-5p、miR-19和miR-205与PTEN mRNA结合并抑制其转化为蛋白。这些microrna在癌症中发生改变，可以解释PTEN水平的变化(孟等人2007,Xiao等人2008,Yang等人2008,Huse等人2009,Kim等人2010,Poliseno, Salmena, Riccardi等人2010,Cai等人2013)。此外，编码和非编码rna都可以阻止microrna与PTEN mRNA的结合。这些rna被称为竞争性内源性rna或ceRNAs。伪基因PTENP1和转录自SERINC1、VAPA和CNOT6L基因的mrna具有这种活性(Poliseno, Salmena, Zhang et al. 2010, Tay et al. 2011, Tay et al. 2014)。

PTEN可以在经过单张哌啶后从细胞溶溶胶转移到细胞核中。PTEN的定位到核的能力有助于其肿瘤抑制作用（Trotman等，2007）。泛素蛋白酶USP7（HAUSP）靶向核中的单体化PTEN，导致PTEN脱氮和核排斥。通过一种涉及USP7和PML相互作用的蛋白Daxx的未知机制，抑制PTEN的USP7介导的PTEN，从而促进PTEN核定位。通过导致融合蛋白PML-RARA表达的染色体易位，使PML功能中的PML功能破坏，导致异常PTEN定位（SONG等人。2008）。

一些泛素连接酶，包括NEDD4, WWP2, STUB1 (CHIP)， RNF146, XIAP和MKRN1，聚泛素化PTEN，并将其靶向蛋白酶体介导的降解(Wang et al. 2007, Van Themsche et al. 2009, Ahmed et al. 2011, Maddika et al. 2011, Lee et al. 2015, Li et al. 2015)。泛素蛋白酶USP13和OTUD3在乳腺癌中经常下调，它们从PTEN中去除多聚泛素链，从而防止其降解并延长其半衰期(Zhang et al. 2013, Yuan et al. 2015)。PTEN的催化活性受到PREX2结合(Fine et al. 2009, Hodakoski et al. 2014)和trim27介导的泛素化(Lee et al. 2013)的负调控，最有可能是通过改变PTEN构象。

除了泛素化，PTEN还进行sumo化(Gonzalez-Santamaria et al. 2012, Da Silva Ferrada et al. 2013, Lang et al. 2015, Leslie et al. 2016)。PTEN C2结构域的SUMOylation可能调节PTEN与质膜的关联(Shenoy et al. 2012)以及PTEN的核定位(Bassi et al. 2013, Collaud et al. 2016)。PIASx-alpha是E3 sumo蛋白连接酶PIAS2的剪接异构物，与PTEN sumo修饰有关(Wang et al. 2014)。PTEN的SUMOylation可能被激活的AKT调控(Lin et al. 2016)。描述PTEN SUMOylation的反应将在机制细节可用时进行注释。

磷酸化作用影响PTEN的稳定性和活性。FRK酪氨酸激酶(RAK)通过抑制nedd4介导的聚泛素化和随后的PTEN降解，使PTEN在酪氨酸残基Y336上磷酸化，从而延长PTEN的半衰期。frk介导的磷酸化也增加了PTEN的酶活性(Yim et al. 2009)。酪蛋白激酶II (CK2)在S370、S380、T382、T383和S385丝氨酸和苏氨酸残基上组成磷酸化PTEN的c端尾部。ck2介导的磷酸化增加了PTEN蛋白的稳定性(Torres和Pulido 2001)，但导致PTEN脂质磷酸酶活性降低约30% (Miller et al. 2002)。

PTEN的定位和活性受到其赖氨酸残基乙酰化的影响(Okumura et al. 2006, Ikenoue et al. 2008，孟et al. 2016)。PTEN可以氧化，影响其功能，但其机制尚不清楚(Tan et al. 2015, Shen et al. 2015, Verrastro et al. 2016)。

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