招聘和ATM介导的修复的磷酸化和信号蛋白在DNA双链断裂

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招聘和ATM介导的修复的磷酸化和信号蛋白在DNA双链断裂
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激活ATM磷酸化一些参与DNA损伤检查点和DNA修复蛋白(Thompson和2002的Schild,Ciccia旅馆和2010 Elledge),从而触发和协调称作电离辐射诱导的病灶核灶DNA DSB修复蛋白的积累(IRIF)。虽然IRIFs包括染色质区域千碱基从实际DSB现场移走,这Reactome途径代表简化灶和发生靠近DNA DSB结束事件。一般而言,蛋白质定位于核灶响应于ATM信令协作地保持在DNA DSB位点,形成一个正反馈环路和扩增DNA损伤应答(Soutoglou和2008 Misteli)。

活化的ATM可磷酸化MRN复合物(MRE11A:RAD50:NBN)的NBN (NBS1)亚基(Gatei et al. 2000),以及丝氨酸残基S139上的核小体组蛋白H2AFX (H2AX),产生含有-H2AFX (-H2AX)的核小体(roakou et al. 1998, Burma et al. 2001)。H2AFX在基础条件下被酪氨酸142 (Y142)磷酸化(Xiao et al. 2009)。在atm介导的S139上H2AFX磷酸化后,Y142酪氨酸必须被EYA家族磷酸酶去磷酸化,以进行DNA修复并避免DNA dsb诱导的凋亡(Cook et al. 2009)。Gamma-H2AFX将MDC1招募到DNA dsb中(Stucki et al. 2005)。ATM使MDC1磷酸化后(Liu et al. 2012), MRN复合物、gamma-H2AFX核小体和MDC1成为细胞核焦点的核心和参与DNA损伤信号和修复的其他蛋白招募的平台(Lukas et al. 2004, Soutoglou和Misteli 2008)。

RNF8泛素连接酶结合磷酸化MDC1(可乐et al . 2007年),在合作与HERC2 RNF168 (Bekker-Jensen et al . 2010年,坎贝尔et al . 2012年),ubiquitinates H2AFX (Mailand et al . 2007年,蔚et al . 2007年斯图尔特et al . 2009年,Doil et al . 2009年)和组蛋白demethylases KDM4A和KDM4B(玛丽特et al . 2012年)。

泛素化的γ-H2AFX新兵UIMC1(RAP80),推进组件的BRCA1-A复合物在DNA双链断裂。在BRCA1-A复合物由RAP80,FAM175A(卫矛尺),BRCA1的:BARD1异源二聚体,BRCC3(BRCC36),BRE(BRCC45)和BABAM1(MERIT40,NBA1)(Wang等人2007年,王和2007年Elledge)

泛素KDM4A和KDM4B的介导的降解允许TP53BP1(53BP1),以与关联组蛋白H4二甲基化赖氨酸K21(H4K20Me2标记)通过在WHSC1 DNA DSB位点(Pei等人2011)。

一旦招募DNA双边带,BRCA1: BARD1形成和TP53BP1磷酸化ATM(科尔特斯et al . 1999年,Gatei et al . 2000年,金正日et al . 2006年,Jowsey et al . 2007年),该触发器招聘和激活CHEK2(相关Cds1)(王et al . 2002年,威尔逊2008年斯特恩,Melchionna et al . 2000年)。

根据细胞周期的不同,BRCA1和TP53BP1竞争促进DNA dsb的同源直接修复(HDR)或非同源端连接(NHEJ)。通过同源重组修复(HRR)或单链退火(SSA)的HDR由BRCA1与RBBP8 (CtIP)联合促进,而NHEJ由TP53BP1与RIF1联合促进(Escribano-Diaz et al. 2013)。

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