双链断裂(DSBs)是最有害的DNA损伤类型之一，与链间交联一起，是由电离辐射或某些化学物质(如博莱霉素)引起的。在DNA复制、减数分裂交换和V(D)J重组过程中，dsb也会在生理上发生。

dsb是由MRN复合体感知的。MRN复合物与dsb的结合通常会触发ATM激酶的激活，从而启动DNA双链断裂反应。ATM磷酸化了一些参与DNA损伤检查点信号传导的蛋白质，以及直接参与DNA双链断裂修复的蛋白质。dsb通过同源定向修复(HDR)或非同源端连接(NHEJ)修复。

HDR需要切除DNA的DSB端。切除产生3'-ssDNA悬垂，然后用同源DNA序列退火。这个同源序列可以作为连接DSB的DNA修复合成的模板。HDR最好通过无错误的同源重组修复(HRR)发生，但也可以通过易出错的单链退火(SSA)或最不精确的微同源介导的末端连接(MMEJ)发生。当无法启动DSB响应时，就会发生MMEJ。

虽然HRR仅限于具有复制DNA的细胞积极分裂，但NHEJ通路在细胞周期的所有阶段都发挥作用，在尚未复制的DNA的G1期和s期都发挥主要作用。在NHEJ过程中，Ku70:Ku80异源二聚体(也称为Ku复合物或XRCC5:XRCC6)结合DNA DSB端，竞争MRN复合物，阻止MRN介导的DNA DSB端切除。dna依赖蛋白激酶(DNA-PKcs, PRKDC)的催化亚基被招募到dna结合的Ku中形成DNA-PK全酶。两个DNA- pk复合体，分别位于断裂的两侧，将DNA DSB端连接在一起，形成突触复合体。DNA- pk复合物将DCLRE1C (ARTEMIS)招募到DNA DSB末端，导致断裂位点3'-和5'-悬垂部分被修剪，然后进行连接。

关于这个主题的回顾，请参阅Ciccia和Elledge 2010。