肿瘤进展基因座-2（TPL2，也称为COT和MAP3K8）用作各种应力响应信号级联的丝分裂剂活化蛋白激酶（MAPK）激酶激酶（MAP3K）。MAP3K8（TPL2）介导MAP2KS（MEK1 / 2）的磷酸化，这反过来磷酸盐MAPK（ERK1 / 2）（Gantke T等，2011）。
在没有细胞信号的情况下，细胞溶质MAP3K8（TPL2）与ABIN2（TNIP2）和NFKB P105（NFKB1）保持无活性（NFKB1）（BEINKE S等，2003; WIREFIELD MR等，2003; LANG V等，2004年）。该相互作用稳定MAP3K8（TPL2），还通过抑制MAP3K8的激酶活性和NFKB前体蛋白P105的蛋白水解来防止MAP3K8和NFKB激活其下游信号级联。在SER927和SER932的各种刺激（如LPS，TNF-α和IL-1β）的MAP3K8通过各种刺激（如LPS，TNF-α和IL-1β），IKBKB磷酸化NFKB P105（NFKB1），其触发P105蛋白酶体降解并从复合物中释放MAP3K8（BEINKE SETAl。，2003,2004; roget k等人。，2012）。同时，MAP3K8通过自动和/或转渗磷酸化激活（Gantke T等人2011;杨Ht等人2012）。释放的活性MAP3K8磷酸化其基板，MAP2KS。然而，自由地图3k8也是不稳定的并且是针对蛋白酶体介导的降解的，从而限制MAP3K8（TPL2）及其下游信号通路的延长激活（水田MR等，2003; CHO J等，2005）。此外，将NFKB P105（NFKB1）部分降解到P50中可以与其他NFKB家族成员二聚化以调节靶基因的转录。
MAP3K8活动被认为调节转录因子的动态，控制参与生长，分化和炎症的不同基因的表达。用选择性抑制剂（例如C8-氯萘-3-腈）抑制MAP3K8激酶活性，导致LPS-and IL-1BETA诱导的原发性人单核细胞和人血液中的TNFalpha生产显着降低（Hall JP等，2007）。据报道了小鼠LPS刺激的Raw264.7细胞（Hirata K等人2010）的类似结果。此外，LPS刺激的巨噬细胞衍生自MAP3K8敲除小鼠分泌的较低水平的促炎细胞因子，例如TNFalpha，COX2，PGE2和CXCL1（Dumitru CD等，2000; Eliopoulos Ag等，2002）。另外，来自MAP3K8敲除小鼠的骨髓衍生的树突细胞（BMDC）和巨噬细胞响应于LPS，Poly IC和LPS / MDP而显着降低IL-1Beta的表达（Mielke等，2009）。然而，其他几项研究似乎与这些发现和MAP3K8缺乏患者均已据报道，以增强促炎谱。LPS刺激巨噬细胞的MAP3K8缺乏与一氧化氮合酶2（NOS2）表达的增加有关（López-peláez等，2011）。类似地，伊拉克-M的表达，其功能是与IL-1R相关激酶（IRAK）的激酶系列竞争，在MAP3K8 - / - 巨噬细胞中降低，而TNF和IL6的水平升高（Zacharioudaki等，2009）。此外，与WT皮肤相比，在12-O-四癸酰基（TPA）-TREATEDAMAP3K8 - / - 小鼠皮肤中观察到在12-O-四癸酰卟啉-13-醋酸甲酯（TPA）的炎症水平显着更高的炎症水平。此外，MAP3K8活性与NFKB炎性途径有关。 High levels of active p65 NFkB were observed in the nucleus of Map3k8 -/- mouse keratinocytes that dramatically increased within 15-30 minutes of TPA treatment. Similarly, increased p65 NFkB was observed in Map3k8-deficient BMDC both basally and after stimulation with LPS when compared to wild type controls (Mielke et al., 2009). The data opposes the findings that Map3k8-deficient mouse embryo fibroblasts and human Jurkat T cells with kinase domain-deficient protein have a reduction in NFkB activation but only when certain stimuli are administered (Lin et al., 1999; Das S et al., 2005). Thus, it is possible that whether MAP3K8 serves more of a pro-inflammatory or anti-inflammatory role may depend on cell- or tissue type and on stimuli (LPS vs. TPA, etc.) (Mielke et al., 2009; DeCicco-Skinner K. et al., 2012).
MAP3K8也已经在致癌物中研究，但是MAP3K8在人类癌症的病因中的生理作用也是卷积的（Vougioukalaki M等，2011; Decicco-Skinner K.等，2012）。
