嗅觉信号通路

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嗅觉信号通路
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在Linda Buck和Richard Axel中的大鼠中发现了哺乳动物嗅觉受体(或)基因,他预测了通过在嗅觉上皮中选择性地表达的大型G蛋白偶联受体(GPCR)检测到气味剂。这种预测基于以前的生化证据,即在气味刺激后嗅觉神经元在肿仓水平增加。这些预测被证明是真实的,而且降压和Axel为此和随后的工作获得了诺贝尔奖(在Keller&Vosshall 2008中审查)。

在小鼠和其他脊椎动物中的后续工作证实,或基因由非常大的G蛋白偶联受体(GPCR)组成,所述G蛋白偶联受体(GPCR)在嗅性上皮中选择性地表达。虽然有些或者在一个或多个其他组织中选择性或也表达,但它们在嗅觉上皮中的表达通常表明在介导的嗅觉中的功能作用,其中它们通过具有细胞内嗅觉信号的气味配体耦合结合。(注意:在“GPCR信令”下描述了GPCR信令路径的其他子类。)

用于或者的配体是多种多样的,从化学化合物到肽。已知细胞内信号或小鼠和其他哺乳动物系统中的蛋白质通过直接相互作用或具有嗅觉特异性异映酰胺G蛋白的直接相互作用介导的,含有嗅觉特异性的Gα蛋白:GαsOLPH(也命名为“GNAL”)。

有两种型号为GPCR-G蛋白的相互作用:1)配体 - 结合GPCR第一,然后结合至G蛋白;2)“预偶联”的GPCR和G蛋白的前配体结合(欧丹&2008哈姆)。这两种型号可能是在不同的上下文某些GPCR的真实。预耦合很可能是功能上重要的,因为受体和G蛋白的预耦合允许一旦配体结合更快速的动力学响应,这是因为配位体结合的受体是立即能够转导信号,而不是扩散周围质膜内,直到它遇到G蛋白与(欧丹&哈姆2008)相互作用。

预耦合模型在这里用来表征为G蛋白在不存在配体的人的OR值的反应中,因为在人体中的配体几乎完全无证实验。

在小鼠等模型遗传系统中,许多候选OR基因已被实验证明在嗅觉信号传导中发挥作用(Keller & Vosshall, 2008)。对于人类的OR基因,实验分析非常有限,尽管一些特定的OR基因,如OR7D4和OR11H7P已经被证实介导了人类对特定化学气味的嗅觉反应和信号传导(Keller et al. 2007, abbaf2007)。老鼠和其他啮齿类动物被认为有大约1000个功能性的OR基因,以及许多额外的伪基因。根据序列相似性,人类有960个OR基因,但其中大约一半是假基因(Keller 2008)。在小鼠中,基本上所有的嗅觉信号都需要G-alpha-S(黄韧带骨化);小鼠G-OLF敲除已被证明缺乏嗅觉反应(Belluscio 1998)。通过序列相似性鉴定的真实的人类OR基因(不是具有功能阻断突变的假基因)在嗅觉上皮中表达,预计将与含有G蛋白三聚体的G alpha S OLF相互作用。

在960个人或基因和伪原中,存在实验证据,表明在人嗅觉上皮中表达超过430个,其中包括80种表达或假生素(Zhang 2007)。

当在模型表达的细胞系统哺乳动物气味受体(OR)通常保留在ER和降解被蛋白酶体(麦克林托克等人,1997)。使用秀丽隐杆线虫的研究表明,OR值到嗅觉神经元的纤毛的运输所需的OR的表达和伴随的跨膜蛋白,ODR4(德威尔等,1998人)中。大鼠的OR与ODR4的共转染增强OR的在细胞表面的运输和表达(Gimelbrant等人,2001)。这些研究表明,嗅觉神经元可能有选择性分子机械促进在细胞表面的OR的表达。两个人的蛋白质家族已经被鉴定为参与手术室到质膜贩运潜在辅助蛋白(Saito等人,2004年)。受体转运蛋白1和2(RTP1,RTP2)在细胞表面几个OR的两个强烈诱导表达。在较小程度上,该受体表达增强蛋白1(REEP1)也促进了细胞表面表达。这些蛋白质特别是在嗅觉神经元与睾丸(Spehr等人,2003帕门蒂尔等人,1992,)没有表达,其中OR值的一个子集表示表达。在RTP和REEP家族的其他成员有广泛的分布。RTP3和RTP4已经显示出促进苦味受体的细胞表面表达,TAS2Rs(Behrens等人,2006)。 REEP1 and REEP5 (also known as DP1) are involved in shaping the ER by linking microtubule fibers to the ER (Park et al. 2010, Voeltz et al. 2006). A recent study looking at the role of REEP in the trafficking of Alpha2A- and Alpha2C-adrenergic receptors showed that REEP1-2 and 6 enhance the cell-surface expression of Alpha2C, but not Alpha2A, by increasing the capacity of ER cargo, thereby allowing more receptors to reach the cell-surface (Bjork et al. 2013). Unlike RTP1, REEP1-2 and 6 are only present in the ER, do not traffic to the plasma membrane and specifically interact with the minimal/non-glycosylated forms of Alpha2C via an interaction with its C-terminus (Saito et al. 2004, Bjork et al. 2013). REEPs may function as general modulators of the ER, rather than specifically interacting with GPCRs. Loss of association of REEP2 with membranes leads to hereditary spastic paraplegia (Esteves et al. 2014).
嗅觉受体(ORS)存在于位于鼻窦的嗅觉上皮的嗅觉中神经元的纤毛的质膜上。每个成熟神经元仅表达一种或基因(在Nagai等,2016年审查),每个或结合一种特定的挥发性化学品或一组挥发性化学品,称为气味剂。气相对A或(Mainland等,2015)的结合导致受体的构象变化,其激活相关的异映酰胺G蛋白复合物的Gα亚基(高尔夫球,GNAL)以交换GDP的GTP(从小鼠同源中推断在Jones等人1990年)。GNAL:GTP和GBeta:GGamma子追容(GNB1:GNG13)离子来自嗅觉受体和GTP:GTP然后结合并激活腺苷酸环化酶3(Adcy3)(从Bakalyar等中从大鼠同源物中推断出Boccaccio等,在Boccaccio等中审查。2021)。由Adcy3产生的循环amp结合并打开由CNGA2,CNGA4和CNGB同种型1B组成的嗅循环核苷酸门控通道(CNG通道)(从Liman和Rock 1994中从大鼠同源物推断)。CNG通道将来自细胞外区域的钠和钙阳离子转化为细胞溶胶。得到的胞质钙离子结合AnO 2并将AnO 2从细胞溶胶中的氯离子转运到细胞外区域(从PIFFERI等,从小鼠同源物推断2009,Stephan等,2009)。血浆膜穿过离子的易位导致神经元的去极化产生受体电位和动作电位,其传递给大脑的嗅灯泡。

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