人类NOTCH1被克隆为9号染色体基因，易位到T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）7号染色体上的T细胞β受体（TCBR）启动子（Ellisen等人，1991年）。这种易位仅出现在一小部分T-ALL患者中，导致T淋巴细胞中一种截短的NOTCH1受体过度表达，该受体几乎缺乏整个细胞外结构域。随后发现，50%以上的T-ALL患者存在致癌NOTCH1突变，其热点位于NOTCH1的异二聚体结构域（HD结构域）和PEST结构域（Weng等人，2004年）。

正常NOTCH1被邻近细胞表面表达的结合DLL（DLL1或DLL4）或JAG（JAG1或JAG2）配体激活，导致ADAM10/17和γ分泌酶对NOTCH1进行蛋白水解切割，并释放NOTCH1细胞内结构域（NICD1）调节在T淋巴细胞发育中起重要作用的基因的表达（Washburn等人，1997年；Radtke等人，1999年；Maillard等人，2004年；Sambandam等人，2005年；Tan等人，2005年）。在furin介导的NOTCH1前体切割后，负责NOTCH1细胞外和跨膜区域关联的HD结构域突变，以及罕见的T-ALL易位截断NOTCH1细胞外结构域，在缺乏配体结合的情况下使NICD1的组成性产生（Malecki等人，2006年，Ellisen等人，1991年）。

NOTCH1 PEST域突变可干扰FBXW7 (FBW7)介导的NICD1的泛素化和降解，导致NICD1半衰期延长，转录活性增加，促进t淋巴细胞的生长和分裂(Weng et al. 2004, Thompson et al. 2007, O’neil et al. 2007)。

NOTCH1的HD结构域和PEST结构域突变常在T-ALL的顺式中发现。而高清单独突变导致NOTCH1转录活动~ 10倍增加,害虫单独域突变导致NOTCH1转录活动~ 2倍增加,独联体突变的HD和害虫域协同作用,增加NOTCH1转录活动了~ 40倍(翁et al . 2004年)。

FBXW7（FBW7）是参与NOTCH1降解的SCF（SKP1、CUL1和F-box蛋白）泛素连接酶复合物SCF-FBW7的一种成分（Oberg等人，2001年，Wu等人，2001年，Fryer等人，2004年），在T-ALL中易发生功能缺失突变（Akhoondi等人，2007年，Thompson等人，2007年，O'Neil等人，2007年）与NOTCH1 PEST结构域突变相互排斥（Thompson等人，2007年，O'Neil等人，2007年）。

虽然-分泌酶抑制剂(GSIs)在体外成功地抑制了T-ALL细胞系中的NOTCH1信号，但-分泌酶复合物除了NOTCH之外还有许多其他底物。因此，GSIs的特异性是有限的，由于它们不被认为是临床治疗T-ALL的特别有前途的药物(Purow, 2012)，它们还没有被注释。

关于NOTCH1信号在癌症中的作用的最新综述，请参阅Grabher et al. 2006。