信号由ERBB4

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R-HSA-1236394
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信号由ERBB4
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ERBB4,又称HER4,属于ERBB受体家族,还包括ERBB1 (EGFR/HER1)、ERBB2 (HER2/NEU)和ERBB3 (HER3)。与EGFR类似,ERBB4具有一个胞外配体结合结构域、一个跨膜结构域和一个胞质结构域,该结构域包含一个活性酪氨酸激酶和一个具有多个磷酸化位点的C-tail。ERBB4的C-tail和/或胞外近膜区存在至少三种甚至可能四种剪接亚型:ERBB4 JM-A CYT1、ERBB4 JM-A CYT2和ERBB4 JM-B CYT1 (ERBB4 JM-B CYT2的存在尚未被证实)。

ERBB4成为七配体激活绑定一个,三个,HB-EGF, epiregulin EPR和betacellulin BTC,是EGF-like (Elenius et al . 1997年,Riese et al . 1998年),而四、NRG1, NRG2 NRG3 NRG4,属于相关调节家庭(Tzahar et al . 1994年,卡拉韦等。1997年,Zhang et al . 1997年,海耶斯et al . 2007年)。配体结合后,ERBB4形成同源二聚体(Sweeney et al. 2000)或与ERBB2异质二聚体(Li et al. 2007)。ERBB4二聚体在C-tail的酪氨酸残基上进行反式自磷酸化(Cohen et al. 1996, Kaushansky et al. 2008, Hazan et al. 1990, Li et al. 2007),触发下游信号级联。ERBB4信号通路仅显示ERBB4同源二聚体信号。ERBB4和ERBB2异质二聚体的信号传导在ERBB2信号通路中得到体现。配体刺激的ERBB4也能够与配体刺激的EGFR (Cohen et al. 1996)和配体刺激的ERBB3 (Riese et al. 1995)形成异质二聚体。ERBB4与EGFR的二聚体和ERBB4与ERBB3的二聚体在外源表达人ERBB4与EGFR或ERBB3的小鼠细胞系中被证实。这些异源二聚体进行反式自磷酸化。ERBB的混杂异质性增加了ERBB信号过程的组合多样性。由于ERBB4比其他ERBB结合更多的配体,但表达受限,ERBB4表达通道对ERBB配体有响应。 The signaling capabilities of the four receptors have been compared (Schulze et al. 2005).

至于其他受体酪氨酸激酶,ERBB4信号效应体主要是通过效应蛋白与配体结合磷酸化的ERBB4肽结合而决定的。ERBB4的所有剪接异构体在C-tail中都有两个酪氨酸残基,作为SHC1的对接位点(Kaushansky et al. 2008, Pinkas-Kramarski et al. 1996, Cohen et al. 1996)。一旦与ERBB4结合,SHC1通过ERBB4的酪氨酸激酶活性在酪氨酸残基上磷酸化,使其能够招募GRB2和SOS1的复合物,导致RAS上的鸟苷-核苷酸交换,并激活RAF和MAP激酶级联(Kainulainen et al. 2000)。

ERBB4的CYT1亚型还具有一个C-尾酪氨酸残基,该残基在反式自身磷酸化后作为PI3K的p85α亚单位的对接位点(Kaushansky等人,2008年,Cohen等人,1996年),导致活性PI3K复合物的组装,该复合物将PIP2转化为PIP3并激活AKT信号(Kainulainen等人,2000年)。

除了作为一种传统的跨膜受体激酶外,ERBB4与其他erbb的不同之处在于JM-A通过有效释放一个可溶的细胞内结构域而形成信号。的配体激活为ERBB4 JM-A亚型(ERBB4 JM-A CYT1和ERBB4 JM-A CYT2)进行蛋白水解乳沟,ADAM17 (TACE)在近膜区,导致脱落的细胞外形成域和一个80 kDa膜结合ERBB4片段称为ERBB4 m80(里约热内卢et al . 2000年,程et al . 2003年)。在γ -分泌酶复合物的介导下,ERBB4 m80进一步发生蛋白水解,释放可溶性的80kda ERBB4胞内结构域,即ERBB4 s80或E4ICD,进入胞质(Ni et al. 2001)。ERBB4 s80能够转位到细胞核,促进各种转录因子的核转位,并作为转录辅助因子。例如,在乳腺细胞中,ERBB4结合SH2转录因子STAT5A。ERBB4 s80将STAT5A运送到细胞核,actsa作为STAT5A辅助因子结合到beta-酪蛋白(CSN2)启动子并促进其转录,并可能参与其他哺乳相关基因的调控(Jones et al. 1999, Williams et al. 2004, Muraoka-Cook et al. 2008)。ERBB4 s80结合激活了细胞核内的雌激素受体,并作为转录辅助因子促进一些雌激素调控基因的转录,包括孕激素受体基因NR3C3和CXCL12 (SDF1) (Zhu et al. 2006)。在神经元前体中,ERBB4 s80结合TAB和NCOR1的复合物,帮助复合物进入细胞核,并且是TAB:NCOR1介导的星形细胞分化基因GFAP和S100B表达抑制的辅助因子(Sardi et al. 2006)。

ERBB4的C-tail具有几个ww结构域结合基元(3个在CYT1亚型,2个在CYT2亚型),这使得ERBB4能够与含有ww结构域的蛋白相互作用。ERBB4 s80通过ww结构域结合基序与已知的原癌基因YAP1转录因子相互作用,是与TEAD转录因子相关的YAP1介导的转录的共调节因子(Komuro et al. 2003, Omerovic et al. 2004)。因此,WW结合motif将ERBB4与HIPPO信号通路的主要效应臂结合。另一种含有ww结构域的肿瘤抑制蛋白WWOX与YAP1竞争,与ERBB4 s80结合,阻止ERBB4 s80向细胞核转位(Aqeilan et al. 2005)。

ERBB4 C-tail的ww结构域结合基序在下调ERBB4受体信号通路中发挥重要作用,使完整的ERBB4、ERBB4 m80和ERBB4 s80与E3泛素连接酶NEDD4家族WWP1和ITCH相互作用。WWP1和ITCH与完整的ERBB4的相互作用与受体激活和自磷酸化无关。WWP1和瘙痒泛素连接酶的结合导致ERBB4及其切割产物的泛素化,随后通过蛋白酶体和溶酶体途径降解(Omerovic et al. 2007, Feng et al. 2009)。此外,ERBB4 JM-A CYT-1亚型的s80裂解产物是NEDD4泛素连接酶的靶标。NEDD4通过其PIK3R1相互作用位点与ERBB4 JM-A CYT-1 s80 (ERBB4jmAcyt1s80)结合,介导ERBB4jmAcyt1s80泛素化,从而减少ERBB4jmAcyt1s80到达细胞核的数量(Zeng et al. 2009)。

ERBB4还能结合E3泛素连接酶MDM2和p53抑制剂(Arasada et al. 2005)。其他结合ERBB4胞内结构域的蛋白已经通过共免疫沉淀和质谱鉴定(Gilmore-Hebert et al., 2010),包括转录共抑制因子TRIM28/KAP1,它促进染色质压实。DNA损伤信号通过ATM释放trim28相关的异染色质化。ERBB4与TRIM28和MDM2的相互作用可能对整合生长因子反应和DNA损伤反应具有重要意义。

在人乳腺癌细胞系中,ERBB4的激活增强了软琼脂中锚定非依赖性菌落的形成,但在单层培养中抑制了细胞的生长。不同的ERBB4配体在乳腺癌细胞系中诱导不同的基因表达变化。在乳腺癌细胞系中,ERBB4信号通路诱导的应答基因有RAB2、EPS15R和GATA4。目前尚不清楚这些基因是否为ERBB4的直接转录靶点(Amin et al. 2004)。

同源性MCF10A乳腺细胞背景中全长和细胞内结构域亚型的转录组和ChIP-seq比较揭示了可选剪接和切割产生的ERBB4信号通路的多样性(Wali et al., 2014)。ERBB4广泛影响蛋白酶表达、胆固醇生物合成、hif1 - α信号通路和HIPPO信号通路,而其他通路则受到CYT1和CYT2亚型的不同激活。例如,CYT1促进促进上皮-间充质转化的转录因子TWIST1和SNAIL1的表达。hif1 - α和HIPPO信号分别是通过ERBB4与hif1 - α和YAP结合介导的(Paatero et al., 2012, Komuro et al., 2003)。ERBB4增加转录因子SREBF2的活性,导致参与胆固醇生物合成的SREBF2靶基因表达增加。其机制尚不清楚,可能涉及通过erbb4介导的PI3K信号通路促进SREBF2切割(Haskins et al. 2016)。

在某些情况下,ERBB4促进生长抑制或细胞凋亡(Penington et al., 2002)。乳腺癌细胞系中ERBB4的激活导致JNK依赖性的BRCA1 mRNA水平升高和有丝分裂细胞周期延迟,但确切的机制尚未阐明(Muraoka Cook et al. 2006)。生长反应的性质可能与所表达的剪接亚型有关。在乳腺细胞中CYT1与CYT2(全长和ICD)表达的比较中,CYT1是较弱的生长诱导因子,与CYT2相关的MAPK信号减弱(Wali等,2014)。ERBB4 s80也能够转位到线粒体基质,大概当其核转位被抑制时。一旦进入线粒体,BCL2家族成员特有的ERBB4的BH3结构域可能使其成为促凋亡因子(Naresh et al. 2006)。

ERBB4在发育和成体神经系统中起重要作用。丘脑网状核生长抑制素表达神经元Erbb4缺陷会改变依赖于感觉选择的行为(Ahrens et al. 2015)。nrg1激活的ERBB4信号通过pkc依赖的AMPA受体胞外分泌增强AMPA受体应答。这导致视觉皮层中表达parvalbumin的抑制性神经元的兴奋性输入增加,并调节视觉皮层的可塑性(Sun et al. 2016)。nrg1激活的ERBB4信号参与杏仁核的gaba能活动,介导恐惧条件反射(恐惧记忆)(Lu et al. 2014)。大脑皮层中快速尖峰中间神经元、枝形吊灯和篮状细胞的条件性Erbb4缺失导致突触缺陷,与运动活动增加和异常的情绪、社会和认知功能有关,这可能与精神分裂症的某些特征有关。条件Erbb4突变体的皮层中GAD1 (GAD67)蛋白水平降低。GAD1是一种GABA合成酶。精神分裂症患者GAD67的皮质mRNA水平持续下降(Del Pino等,2014)。Erbb4在基底核纹状核末端的gaba能神经元中表达,这是杏仁核延伸的一部分。 Inhibition of NRG1-triggered ERBB4 signaling induces anxiety-like behavior, which depends on GABAergic neurotransmission. NRG1-ERBB4 signaling stimulates presynaptic GABA release, but the exact mechanism is not known (Geng et al. 2016). NRG1 protects cortical interneurons against ischemic brain injury through ERBB4-mediated increase in GABAergic transmission (Guan et al. 2015). NRG2-activated ERBB4 can reduce the duration of GABAergic transmission by binding to GABA receptors at the postsynaptic membrane via their GABRA1 subunit and promoting endocytosis of GABA receptors (Mitchell et al. 2013). NRG1 promotes synchronization of prefrontal cortex interneurons in an ERBB4 dependent manner (Hou et al. 2014). NRG1-ERBB4 signaling protects neurons from the cell death induced by a mutant form of the amyloid precursor protein (APP) (Woo et al. 2012).

ERBB4的临床相关性已在多种情况下得到确认。在癌症中,假定和验证的功能获得突变或基因扩增可能是驱动因素,已被确定在适度的频率,并可能也有助于对EGFR和erbb2靶向治疗的耐药性。值得注意的是,ERBB4激酶活性被泛erbb酪氨酸激酶抑制剂抑制,包括美国FDA批准的拉帕替尼。相对于EGFR和ERBB2,癌症患病率的降低可能反映了ERBB4的表达受限,或不同的信号,因为在实验系统中,特定的ERBB4亚型与生长抑制或凋亡有关。ERBB2/ERBB4异源二聚体可以保护心肌细胞,因此,当ERBB2靶向治疗抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗患者时,ERBB4活性的降低可能导致该药物与(心脏毒性)蒽环类药物联合使用时的心脏毒性。

由于ERBB4在发育和成人神经系统中的重要性,NRG1和/或ERBB4多态性、剪接畸变和突变与神经系统疾病(包括精神分裂症和肌萎缩性侧索硬化症)有关,尽管这些发现尚不明确。

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