通过erbb2在癌症中的信号传导

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通过erbb2在癌症中的信号传导
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ERBB2 (HER2)癌基因在不同类型的肿瘤中均有扩增。除了HER2基因扩增,对肿瘤样本的测序也显示了HER2突变,这些突变位于三个主要区域:细胞外结构域(ECD)、跨膜结构域/近膜结构域(TMD/JMD)和激酶结构域(KD)。根据对其催化活性、信号转导和药物敏感性的功能研究,以及它们在治疗中出现的时间,这些突变可以分为初级突变(可激活或沉默,可能导致耐药性)和次级突变(可激活或沉默,可能导致耐药性)。与对靶向治疗最初反应后的耐药性发展有关。

ERBB2(HER2)蛋白的过度表达通常因ERBB2基因扩增而导致组成型活性,生长因子独立,ERBB2同型二聚体的形成,其对治疗性抗体曲妥珠单抗(HERCEPLIN)(PICKL和RIES 2009)敏感。
ERBB2及其二聚体搭档ERBB3的共同过表达导致ERBB2同源二聚体和ERRB2:ERBB3异源二聚体的形成,并与化疗耐药、减少无复发和总生存率有关(Spears et al. 2012)。

ErbB2的激酶结构域(Kd)中的突变导致ErbB2信号传导的组成型激活,促进ErbB2与其他EGFR家族成员的杂化化,并增加信令强度(Kancha等人。2011)。功能研究ERBB2 KD突变体包括ERBB2 L755S,ERBB2 L755P,ERBB2 I767M,ERBB2 D769H,ERBB2 V777L,ERBB2 P780_Y781insGSP,ERBB2 T798I,ERBB2 T798M,ERBB2 V842I,ERBB2 T862A,ERBB2 L869R,ERBB2 H878Y和ERBB2 R896C(康察等2011,Bose等,2013,Collier等人2013,胡,Wan等,2015; Hu,Hu等,2015,Hanker等,2017,Croessmann等,2019)。

不同erbb2kd突变体对酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和治疗性抗体曲妥珠单抗(herceptin)的敏感性不同(Bose等,2013年,Rexer等,2013年,Nagano等,2018年)。

ERBB2细胞外结构域(ECD)突变体突变突出突变,导致杂氨基酸残基在杂二聚合臂接触表面中的替代,参与ERBB2异二聚体(Greulich等,2012)。

复发性错义突变在编码跨膜结构域(TMD)和近膜结构域(JMD)的区域经常被报道在癌症中。TMD和JMD突变可以通过改善活性二聚体界面或稳定活性构象来激活ERBB2信号(Ou et al. 2017, Pahuja et al. 2018)。

ERBB2 TMD/JMD突变体对治疗性抗体帕妥珠单抗(pertuzumab)的敏感性不同,后者可阻断配体驱动的ERBB2异源二聚体(Pahuja等,2018)。

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癌症 DOID: 162 恶性肿瘤,恶性肿瘤,原发癌
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