FGFR在疾病中的信号传导

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FGFR在疾病中的信号传导
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许多骨骼和发育疾病的已被证明产生如在FGFR1,2和3点的基因突变的结果。这些包括侏儒症综合征(软骨发育不全,软骨发育不良和新生儿致死疾病致死性骨发育不全I和II),以及颅缝早闭障碍如菲花,阿佩尔,克鲁宗,杰克逊 - 威斯和Muenke综合征(在Webster和1997多诺霍审查;伯克,1998年坎宁安,2007;原田,2009)。这些突变分为受体的四种一般区域:)a)所述免疫球蛋白(Ig)样结构域II-III连接子区,b)将Ig III结构域的可变剪接的第二半,c中的跨膜结构域和d)的酪氨酸激酶结构域(韦伯斯特和多诺霍,1997年审查)。与B类的突变),这仅影响有关剪接变体之外,这些突变可存在于任一“b”或“c”的同种型。这些激活突变通过改变影响FGFR功能或扩展受体的配体结合区域(例如参见易卜拉欣,2004年),通过促进配体非依赖性二聚化(例如,高尔文,1996;尼尔森和Friesel,1996; D'阿维斯,1998)或通过增加激酶结构域的活性(例如,韦伯斯特,1996; Naski,1996; Tavormina,1999; Bellus,2000)。因此,一些在FGFR受体中发现的点突变的改变而不改变其固有的激酶活性他们的活动。许多促进构二聚化通过创建或删除半胱氨酸残基这样做的突变;在受体的未配对的半胱氨酸的存在被认为是通过分子内二硫键的形成,以促进二聚化(高尔文,1996;罗伯逊,1998)。在相同位置的旁系同源基因突变已在多个FGF受体被识别,有时会引起不同的疾病。 For instance, mutation of the highly conserved FGFR2 Ser252-Pro253 dipeptide in the region between the second and third Ig domain is responsible for virtually all cases of Apert Syndrome (Wilkie, 1995), while paralogous mutations in FGFR1 (S252R) and FGFR3 (P250R) are associated with Pfeiffer and Crouzon syndromes, respectively (Bellus, 1996). FGFR4 is unique in that mutations of this gene are not known to be associated with any developmental disorders.

最近,在一系列癌症中,已经开始发现在骨骼和发育障碍中具有特征的FGFR基因中的许多相同激活突变(Turner和Gross,2010;Greulich和Pollock,2011年;Wesche,2011年)。FGFR3是FGFR体细胞突变与癌症发生之间建立的最佳联系,其中50%的膀胱癌具有FGFR3编码序列的突变。在这些突变中,有一半以上发生在单个残基上(S249C),这些突变在很大程度上与嗜死性发育不良中的激活突变相匹配(Cappellen,1999;van Rhijn,2002年)。在FGFR1、2和4的编码序列中也发现了激活突变(综述见Wesche,2011)

除了激活点突变,所述FGFR1,2和3种的基因都受到通过基因扩增和易位事件,这被认为是导致过度表达和配体非依赖性二聚化(魏斯,2010误调节在癌症;特纳,2010;国井,2008年,武田,2007; Chesi,1997;亚维特-LOISEAU,1998;罗克迪,2001)。这是需要注意的重要的,但是,在每一种情况下,扩增或易位涉及大量的基因组区域包含额外的基因,以及FGFR基因在促进肿瘤发生的确切作用尚未完全建立起来。在FGFR1的情况下,易位事件也引起包含融合到来自伙伴基因二聚结构域的受体的细胞内激酶结构域的FGFR1融合蛋白。这些融合体,它们在预白血病骨髓增生综合征中表达,组成型二聚化基于由所述融合配偶体设置在二聚体化结构域并且是组成型活性的(在Jackson综述,2010)。

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疾病
姓名 标识符 同义词
骨骼发育疾病 内政部:0080006
癌症 DOID:162 恶性肿瘤,恶性肿瘤,原发癌
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