血清淀粉样蛋白P组分(amyloid P component, SAP)是五聚蛋白家族的成员之一，其特征是形成五聚环结构。环上的每个元素都有两个相关的钙离子。SAP是一种急性期反应物，由IL-6高度诱导。与相关c反应肽有50%的同源性。

Synphilin-1 (SNCAIP)在体内与α -synuclein (SNCAs)结合，促进帕金森病特有的路易体样包涵体的形成(Engelender等人1999年，Kawamata等人2001年)。SNCAIP和PARK2 (Parkin)在帕金森病的大多数路易体的中心核心被发现(Bandopadhyay et al. 2005)。

SIAH1将泛素从UBE2L6转移到SNCA，产生单泛素化的SNCA (Ub-SNCA) (Liani et al. 2004, Rott et al. 2008, Lee et al. 2008)。SNCA的单倍化作用促进了SNCA在体内和体外的聚集，对细胞具有毒性。路易体是帕金森病的一个特征，含有单一的SNCA沉积物(Hasegawa et al. 2002)。质谱分析表明SIAH在赖氨酸12、21和23位点单倍化α -synuclein (Rott et al. 2008)。单倍基化通常被认为通过溶酶体途径导致降解(d’azzo et al. 2005)，但单倍基化SNCA似乎优先被蛋白酶体降解(Rott et al. 2011)。

Furin是最有可能的内肽酶，其切割等待肽结构域（Bace1（22-45））以形成成熟酶（7k-Bace1（46-501）。虽然Pro-enzyme具有蛋白水解活性，但该活性大约加倍删除前植（Bennett等人2000）。

未在非淀粉化途径中由α-分泌酶加工的应用内化为内囊以进行进一步处理（Baranello等，2015）。

ADAM (disintegrin and metalloprotease domain)家族是膜锚定金属蛋白酶，介导许多跨膜蛋白在其胞外区域的蛋白水解。这种所谓的外域脱落在许多细胞和发育过程中起着重要的作用。ADAM10 (Disintegrin and Metalloproteinase 10)已被确定为神经元中主要的生理α分泌酶(Lammich etal . 1999, Kuhn etal . 2010)，负责以非淀粉样变的方式切割淀粉样前体蛋白(APP)，并产生APP- α，一种神经保护类APP衍生的肽。The trafficking of ADAM10 is regulated by a subgroup of the tetraspanin superfamily referred to as TspanC8 tetraspanins. TSPAN4, 14, 15 and 33 are thought to mediate ADAM10 exit from the ER and transport to the plasma membrane in a variety of ways (Noy et al. 2016, Jouannet et al. 2016).

在生理pH血清淀粉样蛋白P成分是两个五聚体环的透明层面对面。通过降低pH容易地解离该非共价相互作用。

淀粉样蛋白原纤维的形成具有宽范围的疾病（基蒂和多布森2006）相关联，尽管纤维状材料的积累和沉积不相关以及与疾病的发病机制，现在普遍认为，寡聚的淀粉样蛋白形成是细胞毒性效应的主要原因淀粉样蛋白的（Glabe 2009）。原纤维已经被描述为更像它们衍生自该蛋白质的单体（Wetzel等人2007）结晶性聚合物的结构。在体外，原纤维的形成通常是由单体聚合成寡聚体结构（Kodali和2007韦特泽尔）的关系之前，虽然在体内建立这个遗迹。β淀粉样蛋白形式的球形结构与约12单位（Bernstein等人，2005）。更大的结构称为原纤维也观察到，缺乏周期性子非球面丝状结构（2005 Goldsbury）。

SNCA是单泛素化和在某些情况下在细胞中释放积聚。可替换地UB-SNCA可经历的泛素化生产diubiquitinated或聚泛素化形式还轮。释放和随后的进一步的泛素化的精确机制尚不清楚（Sadowski等2011）;而E2连接酶离解成由泛素相关的替换替换，或E2 / E3复杂可以解离完全允许不同E3到SNCA基板结合E3连接酶可保持结合到SNCA。

7个缺失同源物1 (SIAH1)和2 (SIAH2)是E3泛素蛋白连接酶，介导许多靶蛋白的泛素化，包括Synphilin-1 (SNCAIP) (Nagano等，2003)和α -synuclein (SNCA) (Liani等，2004,Lee等，2008)。SIAH1介导的SNCA泛素化被帕金森病(PD)相关的A30P突变破坏，但不被A53T突变破坏。SIAH1结合E2泛素结合酶UBE2L6 (UBCH8) (Lee et al. 2008)。这促进了SNCA在体内的单泛素化和双泛素化，但并不是将SNCA作为蛋白酶体降解的目标，而是促进SNCA聚集并增强毒性(Lee et al. 2008)。单倍基化SNCA可能作为聚集的种子(Engelender 2008)，并招募其他pd相关蛋白，如SNCAIP和UCHL1。

该分拣蛋白相关受体（SORL1）主要表达在大脑，它是最丰富的小脑，大脑皮质和枕极。它作为反式高尔基体网络和早期内涵体，从而限制了APP前体有利于促淀粉样变肽产生胞吞区室（Andersen等人，2005，Willnow和安德森2013的递送之间的排序受体介导顺行和后退运动APP的，Yin等2015，Hermey 2015）。瞄准SORL1可能出现阿尔茨海默病治疗的新机遇。

除了主要的原纤维肽外，成熟淀粉样原纤维还有其他成分。血清淀粉样蛋白P成分(SAP)与所有类型的淀粉样原纤维结合，是淀粉样沉积物的普遍组成部分。SAP结合保护淀粉样原纤维免受蛋白降解(tenent et al. 1995, Westermark 2005)。SAP可能作为淀粉样蛋白形成的伴侣(Coker et al. 2000)。糖胺聚糖(GAGs)和蛋白聚糖被发现与所有类型的淀粉样蛋白沉积有关(Alexandrescu, 2005)。在不同类型的GAG中，硫酸肝素和硫酸皮胺在淀粉样沉积物中最为突出(Hirschfield和Hawkins, 2003)。GAGs与原纤维的成核有关，它们还可以稳定成熟原纤维，防止解离(Yamaguchi et al. 2003)和蛋白水解降解(Gupta-Bansal et al. 1995)。Perlecan与所有类型的淀粉样蛋白共同免疫定位(Snow和Wright 1989)，加速原纤维形成(Castillo et al. 1998)，一旦形成就稳定它们(Castillo et al. 1997)，并保护它们免受蛋白水解降解(Gupta-Bansal et al. 1995)。APOE亚型4与可溶性ABeta肽形成复合物紧密结合，抵抗解离;它还以原纤维形式与ABeta结合(Bales et al. 2002)。

ADAM (disintegrin and metalloprotease domain)家族是膜锚定金属蛋白酶，介导许多跨膜蛋白在其胞外区域的蛋白水解。这种所谓的外域脱落在许多细胞和发育过程中起着重要的作用。ADAM10 (Disintegrin and Metalloproteinase 10)已被确定为神经元中主要的生理α分泌酶(Lammich etal . 1999, Kuhn etal . 2010)，负责以非淀粉样变的方式切割淀粉样前体蛋白(APP)，并产生APP- α，一种神经保护类APP衍生的肽。ADAM10的转运是由四asppanin超家族的一个亚群调控的，该亚群在两个胞外区域中最大的区域有8个半胱氨酸，被称为TspanC8四asppanins。四联体蛋白与有限数量的蛋白质直接联系，也与其他四联体蛋白直接联系，从而产生一个“四联体蛋白网”。通过这些相互作用，四氮杂蛋白被认为在细胞和膜区隔化中发挥作用(Charrin等，2014)。TSPAN4,14,15和33被认为是以各种方式从ER和运输到质膜的介绍ADAM10出口（NOY等人2016，Jouannet等，2016）。

Beta分泌酶1 (BACE1)催化外结构域内APP(18 770)的裂解，释放可溶性蛋白水解片段，称为可溶性APP Beta (APPs Beta, APP(18 671)) (Parvathy et al. 1999, Kinoshita et al. 2003)。应用β由presenilin随后裂解(PS)含有γ分泌酶复杂最终(这里没有显示多个分裂逐步细节)解放毒害神经的β淀粉状蛋白质肽42和40 (APP(672 713)和应用程序(672 711)分别)(休斯等。2002年,Ehehalt et al . 2003年,安德森等人。2005年,Fukumori et al . 2006年,Takami et al. 2009, Andrew et al. 2016)。

ABETA肽42和40（分别的APP（672-713）和APP（673-711）被认为是具有在神经变性障碍中涉及的主要原纤维形成肽。它们通过未知机制从内体内腔到细胞外区域（Qui等，2015，Baranello等，2015）。

β分泌酶1 (BACE1)在内耳腔(7K-BACE1)的7个赖氨酸残基上乙酰化。这保护了新生蛋白质不被ER高尔基中间室(ERGIC)降解，并允许它到达高尔基体(Kandalepas and Vassar 2014)。这种易位的机制尚不清楚。

Synphilin-1 (SNCAIP)是一种与突触囊泡相关的突触前蛋白(Ribeiro et al. 2002)。它存在于许多类型的细胞质内含物中，在那里它与α -突触核蛋白(SNCA)共定位。它与帕金森病(PD),因为它是路易小体的内在组成部分(若林史江et al . 2000年)和SNCAIP基因的突变已被确定在某些PD患者(马克思等人。2003),表明SNCAIP积累及其与SNCA可能与路易体形成PD相关。SNCAIP被几种不同的E3泛素连接酶泛素化，包括Parkin (PARK2)。在细胞培养中，通过SNCAIP过表达PARK2导致蛋白质聚集物的形成(Chung et al. 2001)。PARK2优先介导SNCAIP的赖氨酸-63 (K63)连接多聚泛素化的添加(Lim et al. 2005)。这导致SNCAIP降解只有在PARK2与SNCAIP异常高的比率(Lim et al. 2005)。k63链接的泛素化可能是一个信号，当泛素-蛋白酶体系统功能失调时，通过自噬导致包体降解(Lin et al. 2005, Tan et al. 2008)。

成熟的β分泌酶1，在7个赖氨酸残基上乙酰化（7k-Bace1（46-501），通过Golgi装置中未知的脱乙酰化酶进行脱乙酰化（Kandalepas和Vassar 2014）。

N-乙酰转移酶8和8B（NAT8,8B）可以介导BACE1的分子稳定，该膜蛋白作为在Alzheimer疾病淀粉样蛋白β-肽的产生中作为速率限制酶。具体地，新生BACE1在ER腔中的七个赖氨酸残基上瞬时致致乙酰化，该残留在ER Golgi中间室（ERGIC）中免于降解，并允许其到达GOLGI装置（KO和Puglielli 2009，Costanti et al。2007）。在GOLGI装置中脱乙酰化乙酰化BACE1（7K-BACE1）。

Bace1（46-501）从Golgi内腔转向等离子体膜（Walter等，2001）。

β -分泌酶1 (BACE1, memapsin-2)介导淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解过程。Bace1从细胞表面运输到底物中，其中发生应用水解。BACE1胞质结构域的酸簇双亮氨酸(acid-cluster-dileucine, ACDL)基元能够与adp -核糖基化因子结合蛋白1,2和3 (GGA1,2,3)的VHS结构域结合，GGA1,2,3在反式高尔基网络(trans-Golgi network, TGN)和核内体之间的蛋白质分类和运输中起作用。这是Bace1运输的假定识别步骤（He等人2003）。

血清淀粉样蛋白P成分（SAP）在生理条件下以钙依赖性方式结合DNA和染色质（PEPYS等人。1987）。该结合均质H1型组蛋白（Butler等人1990），溶解染色质，其否则不溶于细胞外液体。因此，SAP可以参与细胞死亡暴露的染色质的体内处理。SAP敲除小鼠自发地发展抗核自身免疫和严重的肾小球肾炎，一种类似于人体系统性狼疮的表型，一种严重的自身免疫性疾病，表明SAP结合可能在降低染色质的免疫原性和预防自身免疫的作用（BICKESTACE等，1999）。

淀粉样前体蛋白（APP（18-770））由两个不同的蛋白水解途径之一进行处理;非淀粉样途径，其中的α-分泌酶裂解APP在A-β域内的细胞表面，释放的APP-α和促淀粉样变途径，其中β-分泌随后γ-分泌裂解导致肽，其是主要的原纤形成在阿尔茨海默氏症牵连肽。在淀粉样蛋白形成途径的第一步骤中，内体膜蛋白β-分泌酶1（BACE1）催化APP的胞外域内裂解（18-770）并释放可溶性蛋白水解片段，称为可溶性APP-β（APPS-β，APP（18-671））和C99（APP（672-770）（巴拉内洛等人2015年，Andrew等2016）。在几个内吞和分泌途径可发生的APP加工。为简单起见，内体已被选定在这个事件。

在去除泛素之后，由USP9X释放SNCA (Rott et al. 2011)。

Calbindin (CALB1，又名D-28K, CAB27)是一种具有6个EF手结构域的钙结合蛋白，既是钙缓冲蛋白又是传感器蛋白，在神经功能中起着重要作用。CALB1在其四个功能性钙结合位点(EF手1,3,4和5)结合四个钙离子，随后经历构象变化。EF手2和6已知不结合钙(Kojetin et al. 2006, Hobbs et al. 2009)。基底前脑(BFCN)胆碱能神经元选择性易损于阿尔茨海默病(AD)。人脑中大部分BFCN都含有CALB1，并且在正常衰老过程中有很大一部分会丧失CALB1。退化的BFCN广告缺乏CALB1,剥夺了神经元的缓冲能力高水平的细胞内钙,从而让他们脆弱的病理过程,如广告,这可能会导致增加细胞内钙,导致他们变性(Geula et al . 2003年,Ahmadian et al . 2015年)。

该分拣蛋白相关受体（SORL1）主要表达在大脑，它是最丰富的小脑，大脑皮质和枕极。它作为反式高尔基体网络和早期内涵体，从而限制了APP前体有利于促淀粉样变肽产生胞吞区室（Andersen等人，2005，Willnow和安德森2013的递送之间的排序受体介导顺行和后退运动APP的，Yin等2015，Hermey 2015）。瞄准SORL1可能出现阿尔茨海默病治疗的新机遇。

7个缺失同源物1 (SIAH1)和2 (SIAH2)是E3泛素蛋白连接酶，介导许多靶蛋白的泛素化，包括Synphilin-1 (SNCAIP) (Nagano et al. 2003)和α -synuclein (Liani et al. 2004)。它们被SNCAIP 1A亚型所抑制(Szargel et al. 2009)。当被SIAH1泛素化时，SNCAIP以蛋白酶体降解为目标(Nagano et al. 2003)。Synphilin-1 (SNCAIP)是一种与突触囊泡相关的突触前蛋白(Ribeiro et al. 2002)。它存在于许多类型的细胞质内含物中，并与-突触核蛋白共定位。它与帕金森病(PD)有关，因为它是路易体的固有成分(Wakabayashi et al. 2000)，并且在一些PD患者中发现了SNCAIP基因的突变(Marx et al. 2003)。提示突触蛋白1的积累及其与突触核蛋白的相互作用可能与帕金森病路易小体的形成有关。Synphilin-1 (SNCAIP)被其他几个E3泛素连接酶泛素化，包括Parkin (Chung et al. 2001)和Dorfin (Ito et al. 2003)。

β -分泌酶1 (BACE1, memapsin-2)介导淀粉样前体蛋白(APP)的蛋白水解过程。BACE1从质膜转运到发生APP水解的核内体。BACE1胞质结构域的酸簇双亮氨酸(acid-cluster-dileucine, ACDL)基元能够与adp -核糖基化因子结合蛋白1,2和3 (GGA1,2,3)的VHS结构域结合，GGA1,2,3在反式高尔基网络(trans-Golgi network, TGN)和核内体之间的蛋白质分类和运输中起作用。这是Bace1运输的假定识别步骤（He等人2003）。

SNCAIP被几种不同的E3泛素连接酶泛素化，包括Parkin (PARK2)。在细胞培养中，通过SNCAIP过表达PARK2导致蛋白质聚集物的形成(Chung et al. 2001)。PARK2优先介导SNCAIP的赖氨酸-63 (K63)连接多聚泛素化的添加(Lim et al. 2005)。这导致SNCAIP降解只有在PARK2与SNCAIP异常高的比率(Lim et al. 2005)。k63链接的泛素化可能是一个信号，当泛素-蛋白酶体系统功能失调时，通过自噬导致包体降解(Lim et al. 2005, Tan et al. 2008)。

7个缺失同源物(SIAH1)和2 (SIAH2)是E3泛素蛋白连接酶，介导包括Synphilin-1 (SNCAIP)在内的许多靶蛋白的泛素化(Nagano et al. 2003, Liani et al. 2004)。当被SIAH1泛素化时，SNCAIP以蛋白酶体降解为目标(Nagano et al. 2003)。SIAH1和SIAH2被SNCAIP 1A亚型抑制(Szargel et al. 2009)。SIAH1可以结合大脑富集的E2泛素结合酶UBE2L6 (Lee et al. 2008)，但参与SNCAIP泛素化的E2尚未确定。Synphilin-1 (SNCAIP)是一种与突触囊泡相关的突触前蛋白(Ribeiro et al. 2002)。它存在于许多类型的细胞质内含物中，并与-突触核蛋白共定位。它与帕金森病(PD)有关，因为它是路易体的固有成分(Wakabayashi et al. 2000)，并且在一些PD患者中发现了SNCAIP基因的突变(Marx et al. 2003)。提示突触蛋白1的积累及其与突触核蛋白的相互作用可能与帕金森病路易小体的形成有关。Synphilin-1 (SNCAIP)被其他几个E3泛素连接酶泛素化，包括Parkin (Chung et al. 2001)和Dorfin (Ito et al. 2003)。

在体外和体内，去泛素酶USP9X结合和去泛素化α -synuclein (SNCA)，在路易小体中与SNCA共积累。在蛋白水解抑制条件下，下调USP9X的表达导致单倍基化SNCA的积累，增加了SNCA向有毒包涵体的聚集，加强了单倍基化、包涵体形成和SNCA毒性之间的联系。在弥漫性路易体病和帕金森病组织中USP9X的胞质水平较低，这可能有助于单双基化SNCA的积累和聚集(Rott et al. 2011)。

ADAM10 (A Disintegrin and Metalloproteinase 10)已被确定为神经元中主要的生理α分泌酶(Lammich etal . 1999, Kuhn etal . 2010)，负责以非淀粉样变的方式切割淀粉样前体蛋白(APP(18-770))并产生APP - α (APP(18-687)，一种神经保护app衍生的肽(Mockett et al. 2017, Endres and Deller 2017)。这种分裂也产生一个细胞片段，C83/CTF-alpha (APP(688-770))。细胞表面分泌酶的切割是APP加工的主要途径，占APP营业额的80-90%。

在体外和体内，去泛素酶USP9X结合和去泛素化α -synuclein (SNCA)，在路易小体中与SNCA共积累。在蛋白水解抑制条件下，下调USP9X的表达导致单倍基化SNCA的积累，增加了SNCA向有毒包涵体的聚集，加强了单倍基化、包涵体形成和SNCA毒性之间的联系。在弥漫性路易体病和帕金森病组织中USP9X的胞质水平较低，这可能有助于单双基化SNCA的积累和聚集(Rott et al. 2011)。