使用JSBML版本1.5在7/15/21下午1:46从Reactome版本77生成SBML。
tgf - β受体复合物的信号传导具有抑制肿瘤的作用，因为它抑制细胞生长，促进细胞分化和凋亡(Shipley et al. 1986, Hannon et al. 1994, Datto et al. 1995, Chen et al. 2002, Azar et al. 2009)。tgf - β信号在癌症中经常受损，主要是通过SMAD4基因缺失或功能缺失突变(参见SMAD4在癌症中的功能缺失通路)，这在胰腺癌中尤其常见(Hahn et al. 1996, Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)。及受体信号的复杂还会因丧失突变SMAD2和SMAD3(弗莱明et al . 2013),所述的路径损失函数SMAD2 / SMAD3癌症,或丧失突变TGFBR2 (II)及受体(马科维茨等。1995年,Garrigue-Antar et al . 1995年,帕森斯等。1995年,Grady et al. 1999)，如TGFBR2在癌症中的功能丧失途径或TGFBR1 (tgf - β受体I) (Chen et al. 1998, Chen et al. 2001, Goudie et al. 2011)，如TGFBR1在癌症中的功能丧失途径所述。在晚期癌症中，tgf - β信号可能是肿瘤促进，因为它诱导上皮-间充质转化(EMT)，从而增加侵袭性(Cui et al. 1996, Guasch et al. 2007，由Heldin et al. 2012综述)。
派生自Reactome DefinedSet。这是可选实体的列表，其中任何一个都可以执行给定的功能
源自一个反应式复合体。下面是Reactomes的嵌套结构:(2xP01137)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
派生自Reactome DefinedSet。这是可选实体的列表，其中任何一个都可以执行给定的功能
派生自一个Reactome EntityWithAccessionedSequence。这是一种蛋白质
派生自Reactome DefinedSet。这是可选实体的列表，其中任何一个都可以执行给定的功能
源自一个反应式复合体。下面是这个复合物的Reactomes嵌套结构:(5xP36897, P62942)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
从一个简单实体派生而来。这是一个小化合物
派生自Reactome DefinedSet。这是可选实体的列表，其中任何一个都可以执行给定的功能
从Reactome候选集派生。一个实体列表，其中一个或多个实体可以执行给定的功能
派生自一个Reactome EntityWithAccessionedSequence。这是一种蛋白质
源自一个反应式复合体。下面是Reactomes的嵌套结构:(2xP37173, 2xP01137)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
源自一个反应式复合体。这里是Reactomes对这个复杂的嵌套结构:(2xP36897, 2xP37173, 15xQ15796, 2xP01137, O95405, 11xP84022)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
源自一个反应式复合体。下面是Reactomes的嵌套结构:(10xP36897, 2xP37173, 2xP01137)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
源自一个反应式复合体。这里是Reactomes对这个复杂的嵌套结构:(2xP36897, 10xP37173, 2xP01137)。Reactome对复合物使用嵌套结构，这在SBML Level 3 Version 1核心中不能完全表示
磷酸化的SMAD2和SMAD3 MH2结构域突变体不能与SMAD4形成异质三聚体(Fleming et al. 2013)，导致tgf -beta诱导的基因表达调控缺失，细胞分化和增殖异常。根据结构和/或功能研究，SMAD2 MH2结构域突变体SMAD2 A354T、SMAD2 D300A、SMAD2 D300N和SMAD2 P305L以及SMAD3 MH2结构域突变体SMAD3 D258N和SMAD3 R268C被注释为特征突变集成员(Fleming et al. 2013)。SMAD2突变体SMAD2 D300V和SMAD2 P305Q以及SMAD3突变体SMAD2 R268C根据与特征突变体序列的相似性被注释为突变体集的候选成员。SMAD2和SMAD3 MH2域突变主要影响氨基酸残基参与SMAD寡聚化(弗莱明et al . 2013年)和不残留参与SMAD2 / SMAD3绑定ZFYVE9 (SARA)和磷酸化主题(吴et al . 2000),假设莎拉可以招募SMAD2/3 MH2域突变体活性鉴定及受体1 (TGFBR1),SMAD2/3 MH2结构域突变体可被TGFBR1磷酸化，之后与TGFBR1分离，类似于野生型SMAD2和SMAD3。这还没有直接的实验验证。
TGFBR2激酶结构域(KD)突变体对TGFBR1的磷酸化还没有直接的实验研究。错义突变靶向的残基被证明会损害TGF-beta (TGFB1)介导的信号——精氨酸R528、天氨酸D522、谷氨酸E526、酪氨酸Y470 (Grady et al. 1999, Tanaka et al. 2000)——在人类、小鼠、大鼠、鸡、斑马鱼和非洲爪鱼TGFBR2之间保守。这些残基，尤其是R528，在其他丝氨酸/苏氨酸激酶中也是保守的或部分保守的(Lin et al. 1992)，这表明它们对TGFBR2的催化活性非常重要。因此，TGFBR2 KD突变体TGFBR2 R528H、TGFBR2 R528H、TGFBR2 D522N、TGFBR2 Y470D和TGFBR2 E526Q可能不具有催化活性，不能磷酸化和激活TGFBR1。TGFBR2激酶结构域(KD)突变体在细胞表面的表达及其与TGF-beta (TGFB1)和随后的TGFBR1的相互作用尚未直接通过实验检测。然而,随着突变影响TGFBR2的激酶结构域是守恒的残留的错义突变激酶结构域,而其他的TGFBR2序列完整(Grady et al . 1999年,田中et al . 2000年),TGFBR2 KD突变体预计类似的野生型TGFBR2对细胞表面表达,配体结合,和TGFBR1交互。
SMAD2和SMAD3磷酸化基元突变体不能被TGF-beta受体复合物磷酸化和激活(Fleming et al. 2013)，与野生型SMAD2和SMAD3不同(Souchelnytskyi et al. 2001)。SMAD2磷酸化motif突变体SMAD2 S464*缺乏磷酸化motif，已被注释为突变集的特征成员(Fleming et al. 2013)，而SMAD2 S464L、SMAD S467P和SMAD3 S425C是候选突变集成员。此外，以下的SMAD2和SMAD3截断突变体缺乏MH2结构域的各个部分，包括磷酸化位点，SMAD2 S296*SMAD2 S306*SMAD2 S308*SMAD2 L315*SMAD2 R321*SMAD2 W422*SMAD2 R427*SMAD2 Q429*SMAD2 E439*SMAD2 W448*SMAD2 Q455*SMAD2 C463*SMAD3 E246*SMAD3 Y298*SMAD3 Q316*SMAD3 Q322*SMAD3 W326*SMAD3 Q358*SMAD3 R368*SMAD3 E383*SMAD3 Y384*作为SMAD2和SMAD3磷酸化motif错义突变体(FlemingZFYVE9 (SARA)介导的SMAD2/3招募到活化的TGF-beta受体复合物1 (TGFBR1) (Wu et al. 2000)中的所有MH2结构域残基都是完整的，我们假设SMAD2/3磷酸化突变体结合磷酸化的TGFBR1。这一点还没有经过实验检验。很可能至少有一些没有意义的SMAD2和SMAD3突变体，它们缺少MH2结构域的部分，无法与ZFYVE9结合。
SMAD4 MH2结构域突变体不能与磷酸化的SMAD2和SMAD3形成异源三聚体(Shi et al. 1997, Fleming et al. 2013)，并调节TGF-beta应答基因的转录，即使存在抑瘤TGF-beta信号，也会导致细胞异常分化和增殖。以下SMAD4 MH2结构域突变体根据功能和结构研究，被注释为SMAD4 MH2结构域突变体的成员，证明了它们的功能缺失(LOF):SMAD4 A406T (Fleming et al. 2013)SMAD4 D351G (Fleming et al. 2013)SMAD4 D351H (Shi et al. 1997，SMAD4 K428T (Fleming et al. 2013)SMAD4 P356L (Fleming et al. 2013)SMAD4 P356R (Fleming et al. 2013)SMAD4 R361C (Shi et al. 1997，以下SMAD4 MH2域无义突变体根据其与特征突变体的相似性被注释为候选LOF突变体:SMAD4 K428RSMAD4 R361GSMAD4 r361ssmad4 MH2域无义突变体被注释为候选LOF突变体基于MH2结构域完全缺失或截断(氨基酸323-552):SMAD4 G30*SMAD4 E33*SMAD4 E49*SMAD4 E53*SMAD4 Q83*SMAD4 Y95*SMAD4 W101*SMAD4 E108*SMAD4 Q116*SMAD4 K122*SMAD4 R135*SMAD4 S138*SMAD4 S144*SMAD4 L146*SMAD4 S154*SMAD4 G168*SMAD4 S171*SMAD4 L172*SMAD4 E175*SMAD4 Q183*SMAD4 Y195*SMAD4 E205*SMAD4 Q224*SMAD4q302 * smad4 w268 * smad4 y276 * smad4 q289 * smad4 w307 * smad4 q311 * smad4 e321 * smad4 y322 * smad4 y328 * smad4 e330 * smad4 q334 * smad4 s343 * smad4 g352 * smad4 g358 * smad4 q366 * smad4 e390 * smad4 w398 * smad4 q410 * smad4 y412 * smad4 e417 * smad4 y430 * smad4 l440 * smad4g473 * smad4 g477 * smad4 w509 * smad4 g510 * smad4 y513 * smad4 r515 * smad4 q516 * smad4 e520 * smad4 w524 * smad4 e526 * smad4 q534 * smad4 e538 *
错义突变及受体的配体结合域(精神的小黑裙)1 (TGFBR1)中发现Ferguson-Smith肿瘤即多重自愈鳞状上皮癌(古迪et al . 2011年)在食管癌(Dulak et al . 2013年)影响残留Cys41 (C41) Asn45 (N45) Gly52 (G52)和Pro83 (P83)人类之间都是守恒的,老鼠,老鼠,猪，牛和非洲爪蟾TGFBR1。虽然这些TGFBR1残基尚未被鉴定为TGFBR1与TGF-beta 1 (TGFB1)配体之间的界面接触残基(Radaev et al. 2010)，但它们仍可能使TGFBR1的LBD实现与tgbr2结合的TGFB1相互作用的合适构像。TGFBR1 G52R突变体在细胞表面表达，但对tgf - β处理无反应(Goudie et al. 2011)。其他LBD突变体——TGFBR1 C41Y、TGFBR1 N45S、TGFBR1 P83L和TGFBR1 P83S——尚未直接进行功能研究，但被认为与TGFBR1 G52R的行为相似。小黑裙的废话和移码突变TGFBR1 Ferguson-Smith报道的肿瘤(古迪et al . 2011年)——TGFBR1 R80 *和TGFBR1 N45Kfs * 30 -可能会引发突变mrna的nonsense-mediated衰变,因为他们身边发生的5 '端记录(Hagan et al . 1995年)。即使是部分翻译，它们也不能出现在细胞表面，因为它们缺乏跨膜结构域。这里没有显示这些突变体。
假设在Ferguson-Smith肿瘤(multiple self-healing squamous epithelial oma, MSSE)中发现的TGFBR1激酶结构域(KD)突变体，其KD截断或KD内部缺失(Goudie et al. 2011)，不能结合SMAD2和SMAD3，但尚未进行实验研究。与R-SMADs的相互作用需要TGFBR1激酶结构域(氨基酸残基265-273)存在L45环，而在一些TGFBR1 KD截断突变体中缺失L45环(Chen et al. 1998)。其他激酶结构域也可能参与与SMAD2/3的相互作用或L45环的构象和呈现。TGFBR2是上游TGFBR1残基磷酸化的激酶结构域(KD)突变导致截断或内部删除TGFBR1 KD(古迪et al . 2011),假设TGFBR1 KD突变体还可以绑定及(TGFB1)激活TGFBR2并接受TGFBR2-mediated磷酸化,但这还没有经过实验验证。
tgf - β受体II (TGFBR2)失活突变在大多数伴有微卫星不稳定性(MSI)的结直肠癌中发现。MSI经常观察到癌症遗传性非息肉病性大肠癌(HNPCC)造成的错配修复缺陷基因,从而导致基因变异率升高,特别是在简单重复序列(Aaltonen et al . 1994年,费舍尔et al . 1993年,利奇等。1993年,Nicolaides等。1994年,布朗et al . 1994年,Miyaki et al . 1997年,Wu et al. 2001)。由于TGFBR2 cDNA在编码374-383核苷酸(参考TGFBR2 mRNA NM_003242.5核苷酸的756-765)处含有10个腺嘌呤重复序列，易受msii相关突变机制的影响。MSI结直肠癌肿瘤中观察到的大多数TGFBR2突变是10个腺嘌呤重复序列中1或2个腺嘌呤的缺失，导致帧移，预计分别产生161 (TGFBR2 K128fs*35)和129个氨基酸(TGFBR2 K128fs*3)的截断蛋白。由于这些移码突变在mRNA的5'半部分产生无义密码子，大多数突变转录本可能通过无义介导的衰变被降解(Hagan等人，1995)，导致非常低水平的TGFBR2突变mRNA (Markowitz等人，1995,Wang等人，1995)。即使突变mRNA被翻译，突变蛋白也不能在细胞表面表达，因为截尾位于TGFBR2跨膜结构域的上游。TGFBR2基因MSI移帧突变的癌细胞在其细胞表面不表达任何TGFBR2，并且对TGF-beta 1 (TGFB1)介导的生长抑制具有抗性(Markowitz et al. 1995, Wang et al. 1995)。只要tgf - β受体复合物信号的下游效应体完好无损，就可以通过外源表达野生型TGFBR2来恢复对TGFB1的响应(Wang et al. 1995)。